Quyết định 708/QĐ-BYT về việc ban hành Tài liệu chuyên môn "Hướng dẫn sử dụng kháng sinh"

HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG KHÁNG SINH

 (ban hành kèm theo Quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 02/03/2015)

Chủ biên

PGS.TS. Nguyễn Thị Xuyên

Đồng chủ biên

PGS. TS. Lương Ngọc Khuê

GS. TS. Trần Quỵ

GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền

BAN BIÊN SOẠN

GS.TS Trần Quỵ

GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền

GS.TS Nguyễn Lân Việt

GS.TS Ngô Quý Châu

GS.TS Lê Quang Cường

PGS.TS Trần Hậu Khang

PGS.TS Đỗ Như Hơn

PGS.TS Bạch Quốc Khánh

PGS.TS Trần An

PGS.TS Nguyễn Gia Bình

PGS.TS Đinh Thị Kim Dung

PGS.TS Trương Thanh Hương

PGS.TS Bùi Vũ Huy

PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan

PGS.TS Đỗ Thị Liệu

PGS.TS Đào Văn Long

PGS.TS Đoàn Mai Phương

PGS.TS Nguyễn Hữu Sáu

PGS.TS Phạm Thị Hồng Thi

PGS.TS Nguyễn Thị Vinh

TS.BS Trần Thị Tô Châu

TS.BS Lê Xuân Cung

TS.BS Phạm Ngọc Đông

TS.BS Nguyễn Hải Anh

TS.BS Vũ Văn Giáp

TS.BS Chu Thị Hạnh

TS.BS Nguyễn Thanh Hồi

TS.BS Vũ Trường Khanh

TS.BS Nguyễn Văn Kính

TS.BS Phan Thu Phương

TS.BS Trần Quý Tường

TS.BS Lê Thị Diễm Tuyết

TS.BS Lê Thị Kim Xuân

TS.DS Nguyễn Thị Liên Hương

TS.DS Phạm Thị Thúy Vân

TS.DS Vũ Thị Thu Hương

Ths.BSCKII Vũ Bá Quyết

BSCKII Huỳnh Phan Phúc Linh

Ths.DS Cao Hưng Thái

Ths.DS Nguyễn Hằng Nga

Ths.BS Lưu Văn Ái

Ths.BS Giang Thục Anh

Ths.BS Bùi Hải Bình

Ths.BS Nguyễn Đăng Tuân

Ths.BS Lê Thị Ngọc Lan

Ths Vũ Quốc Đạt

Ths Nguyễn Thị Thanh Huyền

Ths Đoàn Thị Phương Lan

Ths Tạ Thị Diệu Ngân

Ths Nguyễn Kim Thư

BS Thẩm Trương Khánh Vân

TỔ THƯ KÝ VÀ BIÊN TẬP:

Ths Nguyễn Đức Tiến

Ths Ngô Thị Bích Hà

Ths Trương Lê Vân Ngọc

Ths Nguyễn Thị Đại Phong Ths Nguyễn Thị Thủy

Bộ môn Dược lâm sàng - Trường đại học Dược Hà Nội

MỤC LỤC

Ban biên soạn................................................................................................

Mục lục..........................................................................................................

Danh mục bảng..............................................................................................

Danh mục hình vẽ.......................................................................................

Từ viết tắt tiếng Anh...................................................................................

Từ viết tắt tiếng Việt...................................................................................

Lời nói đầu..................................................................................................

PHẦN I. ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH VÀ VI KHUẨN HỌC.............

CHƯƠNG I. ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH....................................................................

Mở đầu.......................................................................................................

Các nhóm kháng sinh và tác dụng..............................................................

Cơ chế tác dụng của kháng sinh và phối hợp kháng sinh...........................

Khái niệm Dược động học/Dược lực học (PK/PD) và ứng dụng...............

Các nguyên tắc sử dụng kháng sinh............................................................

CHƯƠNG II. ĐẠI CƯƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC........................................................................

Đại cương về vi khuẩn học.......................................................................................................

Vai trò của vi sinh lâm sàng với sử dụng kháng sinh hợp lý.....................

Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn........................................................

PHẦN II. ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH NHIỄM KHUẨN...................................

CHƯƠNG I. NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP....................................................................................

Viêm phế quản cấp ở người lớn..................................................................

Giãn phế quản..............................................................................................

Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính........................................................

Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng...............................................................

Sử dụng kháng sinh điều trị viêm phổi cộng đồng ở trẻ em.......................

Viêm phổi bệnh viện.................................................................................

Viêm phổi liên quan đến thở máy.............................................................

Áp xe phổi.................................................................................................

Tràn mủ màng phổi...................................................................................

CHƯƠNG II. NHIỄM KHUẨN HUYẾT VÀ SỐC NHIỄM KHUẨN...................................

Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn..................................................

CHƯƠNG III. NHIỄM KHUẨN TIM MẠCH...........................................................................

Thấp tim....................................................................................................

Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn...............................................................

CHƯƠNG IV. NHIỄM KHUẨN DA VÀ MÔ MỀM...................................................................

Nhọt...........................................................................................................

Viêm nang lông.........................................................................................

Viêm mô bào.............................................................................................

CHƯƠNG V. NHIỄM KHUẨN TIÊU HÓA...............................................................................

Tiêu chảy do vi khuẩn...............................................................................

Diệt Helicobacter pylori trong bệnh lý dạ dày tá tràng............................

Nhiễm khuẩn đường mật...........................................................................

Áp xe gan do vi khuẩn...............................................................................

Viêm tụy cấp có nhiễm khuẩn...................................................................

Viêm phúc mạc..........................................................................................

CHƯƠNG VI. NHIỄM KHUẨN CƠ - XƯƠNG - KHỚP.........................................................

Viêm khớp nhiễm khuẩn...........................................................................

Viêm xương tủy nhiễm khuẩn...................................................................

Viêm cơ, áp xe cơ nhiễm khuẩn................................................................

Nhiễm khuẩn hạt tô phi.............................................................................

CHƯƠNG VII. NHIỄM KHUẨN SẢN PHỤ KHOA VÀ CÁC BỆNH LÂY TRUYỀN QUA ĐƯỜNG TÌNH DỤC...............................................................................................................

Sử dụng kháng sinh trong dự phòng sản khoa..........................................

Nhiễm khuẩn nặng do sản khoa................................................................

Viêm âm đạo - niệu đạo do vi khuẩn........................................................

Bệnh giang mai..........................................................................................

Bệnh lậu.....................................................................................................

Bệnh hạ cam..............................................................................................

CHƯƠNG VIII. NHIỄM KHUẨN MẮT......................................................................................

Các cấu trúc của mắt có liên quan đến các bệnh lý nhiễm khuẩn.............

Sử dụng kháng sinh trong nhãn khoa........................................................

Viêm kết mạc cấp......................................................................................

Viêm kết mạc do lậu cầu...........................................................................

Viêm giác mạc do vi khuẩn.......................................................................

Bệnh mắt hột.............................................................................................

Viêm tổ chức hốc mắt...............................................................................

Viêm mủ nội nhãn sau vết thương xuyên nhãn cầu..................................

Viêm bờ mi do vi khuẩn............................................................................

Viêm túi lệ.................................................................................................

CHƯƠNG IX. VIÊM MÀNG NÃO............................................................................................

Viêm màng não mủ...................................................................................

CHƯƠNG X. NHIỄM KHUẨN TIẾT NIỆU................................................................................

Viêm thận bể thận cấp...............................................................................

Sỏi thận tiết niệu nhiễm khuẩn..................................................................

Viêm niệu đạo cấp không do lậu...............................................................

Viêm bàng quang cấp................................................................................

CHƯƠNG XI. SỬ DỤNG KHÁNG SINH CHO NGƯỜI BỆNH SUY GIẢM MIỄN DỊCH ..................................................................................................................................

Suy giảm miễn dịch (giảm bạch cầu hạt trung tính và sau ghép tủy).......

PHỤ LỤC 1. HƯỚNG DẪN XỬ TRÍ VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG Ở TRẺ EM ........................................................................................................................

PHỤ LỤC 2. LIỀU KHÁNG SINH TRONG DỰ PHÒNG PHẪU THUẬT...

PHỤ LỤC 3. LỰA CHỌN KHÁNG SINH DỰ PHÒNG PHẪU THUẬT......

PHỤ LỤC 4. HƯỚNG DẪN TIÊM/TRUYỀN MỘT SỐ LOẠI KHÁNG SINH ...........................................................................................................................

DANH MỤC BẢNG

Bảng I.1. Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học........................................

Bảng I.2. Phân nhóm kháng sinh Penicilin và phổ kháng khuẩn........................

Bảng I.3. Các thế hệ Cephalosporin và phổ kháng khuẩn..................................

Bảng I.4. Kháng sinh carbapenem và phổ tác dụng............................................

Bảng I.5. Các thế hệ kháng sinh nhóm quinolon và phổ tác dụng......................

Bảng I.6. Phân loại kháng sinh liên quan đến đặc tính dược lực học.................

Bảng I.7. Phân loại kháng sinh theo chỉ số PK/PD.............................................

Bảng I.8. Sinh khả dụng của một số kháng sinh đường uống.............................

Bảng I.9. Cơ quan bài xuất chính của một số kháng sinh...................................

Bảng I.10. Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh.............................

Bảng II.1. Lựa chọn kháng sinh trong điều trị viêm phế quản cấp.....................

Bảng II.2. Tỷ lệ mới mắc VPCĐ hàng năm ở trẻ < 5 tuổi theo khu vực trên thế giới (WHO)

Bảng II.3. 15 nước có số trẻ mắc viêm phổi cao nhất.......................................

Bảng II.4. 15 nước có số trẻ tử vong do viêm phổi cao nhất............................

Bảng II.5. Tình hình kháng kháng sinh của 3 vi khuẩn thường gặp gây viêm phổi ở trẻ em

Bảng II.6. Lựa chọn kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm..............................

Bảng II.7. Lựa chọn kháng sinh cho một số chủng vi khuẩn đa kháng thuốc..

Bảng II.8. Yếu tố nguy cơ và các vi sinh vật đặc biệt.......................................

Bảng II.9. Liều dùng, đường dùng cụ thể của một số kháng sinh....................

Bảng II.10. Lựa chọn kháng sinh theo kinh nghiệm.........................................

Bảng II.11. Liều dùng - cách dùng của một số kháng sinh...............................

Bảng II.12. Nghỉ ngơi theo mức độ viêm..........................................................

Bảng II.13. Thuốc và cách sử dụng trong điều trị bệnh thấp tim......................

Bảng II.14. Phân loại mức độ nặng của nhiễm khuẩn đường mật....................

Bảng II.15. Các lựa chọn kháng sinh trong nhiễm khuẩn đường mật..............

Bảng II.16. Các lựa chọn kháng sinh trong áp xe gan do vi khuẩn..................

Bảng II.17. Điểm Balthazar đánh giá mức độ nặng trên CT............................

Bảng II.18. Liều lượng và cách dùng kháng sinh điều trị viêm phúc mạc.......

Bảng II.19. Phác đồ kháng sinh kinh nghiệm khi chưa có kết quả vi sinh.......

Bảng II.20. Liều kháng sinh khuyến cáo trên người bệnh viêm màng não có chức năng gan thận bình thường............................................................

Bảng II.21. Một số chủng vi khuẩn thường gặp ở người bệnh sốt giảm bạch cầu hạt trung tính.............................................................................

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình I-1. Liên quan giữa mật độ vi khuẩn (CFU) với thời gian ở các mức MIC khác nhau (Thử trên chủng P. aeruginosa ATCC27853 với tobramycin, ciprofloxacin và ticarcilin ở các nồng độ từ 1/4 MIC đến 64 MIC)...................

Hình I-2. Các chỉ số PK/PD................................................................................

Hình I-3. Sơ đồ cấu tạo tế bào vi khuẩn..............................................................

Hình I-4. Vi hệ bình thường ở cơ thể người........................................................

Hình I-5. Sự tác động (riêng rẽ/phối hợp) của beta-lactamase (cả ESBL), giảm tính thấm qua màng ngoài (porin), thay đổi PBPs và hệ thống bơm đẩy dẫn đến sự đề kháng beta-lactam ở trực khuẩn Gram-âm................................................

Hình II-1. Các cấu trúc của mắt có liên quan đến.............................................

TỪ VIẾT TẮT TIẾNG ANH

A6AP          Acid 6-aminopenicilanic

A7AC          Acid 7-aminocephalosporanic

ADN           Deoxyribonucleic acid

ADR           Adverse drug reaction (Tác dụng không mong muốn)

AFB            Acid Fast Bacillus (Nhuộm huỳnh quang tìm vi khuẩn kháng acid)

BK              Bacilie de Koch (Vi khuẩn lao)

CFU           Colony forming unit (khuẩn lạc)

CK              Creatine kinase

CLSI           Clinical and Laboratory Standards Institute (Viện tiêu chuẩn thức về lâm sàng và xét nghiệm)

CPIS          Clinical Pulmonary Infection Score (Điểm đánh giá nhiễm khuẩn phổi trên lâm sàng)

CRP           C-reactive protein (Protein phản ứng C)

CT              Computed tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

ESBL          Extended spectrum beta-lactamase (Beta-lactamase phổ rộng)

Hib             Heamophilus influenzae type b (Haemophilus influenzae nhóm B)

HIV             Human immunodeficiency virus

ICU            Intensive care unit

INR            International normalized ratio (Tỉ số bình thường hóa quốc tế)

KPC           Klebsiella pneumoniae carbapenemase

MBC           Minimum Bactericidal Concentration (nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn)

MIC            Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)

MDR           Multi-drug resistant (Đa kháng)

MRI            Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ)

MRSA         Methicillin resistant Staphylococcus aureus (Tụ cầu kháng Methicilin)

MSSA         Methicillin sensitive Staphylococcus aureus (Tụ cầu nhạy cảm với Methicilin)

PAE            Post-Antibiotic Effect (Tác dụng hậu kháng sinh)

PALE          Post-Antibiotic Leucocyt Enhancement Effect (Hiệu quả bạch cầu sau kháng sinh)

PaCO₂        Áp lực riêng phần của carbonic trong máu động mạch

PaO₂          Áp lực riêng phần của oxy trong máu động mạch

PCR           Polymerase Chain Reaction (Phương pháp khuếch đại gen)

PD              Pharmacodynamics (Dược lực học)

PDR           Pan-drug resistant (Toàn kháng)

PK              Pharmacokinetics (Dược động học)

SpO₂          Saturation of Peripheral Oxygen (Độ bão hòa oxy trong máu)

TDM           Therapeutic Drug Monitoring (Theo dõi nồng độ thuốc trong máu)

TMP-SMX   Trimethoprim/Sulfamethoxazole

WHO          World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

TỪ VIẾT TẮT TIẾNG VIỆT

BV              Bệnh viện

CTM           Công thức máu

KC              Khuyến cáo

KSDP         Kháng sinh dự phòng

NCPT         Nước cất pha tiêm

NK              Nhiễm khuẩn

NKBV         Nhiễm khuẩn bệnh viện

NKN           Nhiễm khuẩn nặng

TB              Tiêm bắp

TCV            Tụ cầu vàng

TE              Trẻ em

TM             Tĩnh mạch

TTT            Thổi tâm thu

VK              Vi khuẩn

LỜI NÓI ĐẦU

Từ khi phát hiện ra kháng sinh Penicilline đến nay hàng trăm loại kháng sinh và các thuốc tương tự đã được phát minh và đưa vào sử dụng. Sự ra đời của kháng sinh đã đánh dấu một kỷ nguyên mới của y học về điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, đã cứu sống hàng triệu triệu người khỏi các bệnh nhiễm khuẩn nguy hiểm. Kháng sinh còn được sử dụng rộng rãi trong trồng trọt, chăn nuôi gia súc, gia cầm và thủy sản,…

Tuy nhiên cũng do việc sử dụng rộng rãi, kéo dài và lạm dụng, chưa hợp lý, an toàn nên tình trạng kháng kháng sinh của các vi sinh vật (vi khuẩn, vi rút, ký sinh trùng, nấm, …) ngày một gia tăng. Mức độ kháng thuốc ngày càng trầm trọng làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, tiên lượng xấu, nguy cơ tử vong cao, thời gian điều trị kéo dài, chi phí điều trị tăng cao, ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh và cộng đồng.

Cùng với các nước trên thế giới, Việt Nam đã hưởng ứng tích cực lời kêu gọi của Tổ chức Y tế thế giới “Không hành động hôm nay, ngày mai không có thuốc chữa” và “Kế hoạch hành động quốc gia về chống kháng thuốc giai đoạn từ năm 2013 đến năm 2020” đã được ban hành (Quyết định số 2174/QĐ-BYT ngày 21/6/2013) nhằm đẩy mạnh các hoạt động phòng, chống kháng thuốc góp phần nâng cao chất lượng, hiệu quả của công tác phòng, chống dịch bệnh, khám bệnh, chữa bệnh, bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân.

Biên soạn tài liệu “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh” là một trong nhiều nhiệm vụ của Kế hoạch hành động trên. Ban biên soạn được thành lập theo Quyết định số 4259/QĐ-BYT ngày 31/10/2012 gồm các chuyên gia đầu ngành về y và dược. Tài liệu cung cấp những kiến thức và kỹ năng cơ bản, cập nhật đồng thời phù hợp với thực tế của Việt Nam về việc sử dụng kháng sinh hợp lý, an toàn để ứng dụng trong công tác khám, chữa bệnh, phòng bệnh, bảo vệ chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân, góp phần hạn chế tình trạng kháng kháng sinh đang có nguy cơ gia tăng hiện nay.

Tài liệu gồm có 11 Chương và 55 bài, bao gồm đại cương về kháng sinh và vi khuẩn, sử dụng kháng sinh trong các bệnh nhiễm khuẩn thường gặp (nhiễm khuẩn hô hấp, tim mạch, tiêu hóa, thận - tiết niệu,…).

Tài liệu đã được biên soạn công phu, chất lượng, cập nhật và thực tế Việt Nam, tuy nhiên cũng còn những thiếu sót. Rất mong các giáo sư, các chuyên gia và các đồng nghiệp, bạn đọc góp ý kiến bổ sung để tài liệu được hoàn chỉnh hơn.

Chúng tôi trân trọng cảm ơn sự chỉ đạo sát sao của PGS. TS. Nguyễn Thị Kim Tiến - Bộ trưởng Bộ Y tế, các Giáo sư, Phó Giáo sư, Tiến sỹ, Thạc sỹ, Bác sỹ, Dược sỹ, các thành viên Ban biên soạn, các chuyên gia đầu ngành của các chuyên khoa đã rất cố gắng, dành nhiều thời gian quý báu để biên soạn, sửa chữa, thẩm định cuốn sách này và trân trọng cảm ơn sự hỗ trợ của AstraZeneca cho việc tổ chức và in ấn để hoàn thiện hướng dẫn này. Đây là lần ấn bản đầu tiên của cuốn sách, chắc chắn còn nhiều thiếu sót, chúng tôi rất mong nhận được sự đóng góp từ Quý độc giả và đồng nghiệp để cuốn sách ngày một hoàn thiện.

Phần I

ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH VÀ VI KHUẨN HỌC

Chương I

ĐẠI CƯƠNG VỀ KHÁNG SINH

MỞ ĐẦU

Kháng sinh là một nhóm thuốc đặc biệt vì việc sử dụng chúng không chỉ ảnh hưởng đến người bệnh mà còn ảnh hưởng đến cộng đồng. Với những nước đang phát triển như Việt Nam, đây là một nhóm thuốc quan trọng vì bệnh lý nhiễm khuẩn nằm trong số những bệnh đứng hàng đầu cả về tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong.

Sự lan tràn các chủng vi khuẩn kháng kháng sinh là vấn đề cấp bách nhất hiện nay. Sự xuất hiện các chủng vi khuẩn kháng ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị và sức khỏe người bệnh. Việc hạn chế sự phát sinh của vi khuẩn kháng kháng sinh là nhiệm vụ không chỉ của ngành Y tế mà của cả cộng đồng nhằm bảo vệ nhóm thuốc này.

Kháng sinh được định nghĩa:

“Kháng sinh (antibiotics) là những chất kháng khuẩn (antibacterial substances) được tạo ra bởi các chủng vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, Actinomycetes), có tác dụng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật khác.

Hiện nay từ kháng sinh được mở rộng đến cả những chất kháng khuẩn có nguồn gốc tổng hợp như các sulfonamid và quinolon.

Để bảo đảm sử dụng thuốc hợp lý, cần nắm vững những kiến thức liên quan đến kháng sinh, vi khuẩn gây bệnh và người bệnh.

Trong tài liệu này, các thuốc kháng sinh được đề cập đến bao gồm tất cả các chất có tác dụng trên vi khuẩn gây bệnh. Những chất có tác dụng đến vi rút và nấm gây bệnh sẽ được đề cập đến ở tài liệu tiếp theo.

CÁC NHÓM KHÁNG SINH VÀ TÁC DỤNG

Các nhóm kháng sinh được sắp xếp theo cấu trúc hóa học. Theo cách phân loại này, kháng sinh được chia thành các nhóm như sau (Bảng I.1):

Bảng I.1. Phân loại kháng sinh theo cấu trúc hóa học

1. KHÁNG SINH NHÓM BETA-LACTAM

Nhóm beta-lactam là một họ kháng sinh rất lớn, bao gồm các kháng sinh có cấu trúc hóa học chứa vòng beta-lactam. Khi vòng này liên kết với một cấu trúc vòng khác sẽ hình thành các phân nhóm lớn tiếp theo: nhóm penicilin, nhóm cephalosporin và các beta-lactam khác.

1.1. Phân nhóm penicilin

- Các thuốc kháng sinh nhóm penicilin đều là dẫn xuất của acid 6- aminopenicilanic (viết tắt là A6AP). Trong các kháng sinh nhóm penicilin, chỉ có penicilin G là kháng sinh tự nhiên, được chiết xuất từ môi trường nuôi cấy Penicilium. Các kháng sinh còn lại đều là các chất bán tổng hợp.

- Sự thay đổi nhóm thế trong cấu trúc của penicilin bán tổng hợp dẫn đến sự thay đổi tính bền vững với các enzym penicilinase và beta-lactamase; thay đổi phổ kháng khuẩn cũng như hoạt tính kháng sinh trên các chủng vi khuẩn gây bệnh.

- Dựa vào phổ kháng khuẩn, có thể tiếp tục phân loại các kháng sinh nhóm Penicilin thành các phân nhóm với phổ kháng khuẩn tương ứng như sau:

+ Các penicilin phổ kháng khuẩn hẹp

+ Các penicilin phổ kháng khuẩn hẹp đồng thời có tác dụng trên tụ cầu

+ Các penicilin phổ kháng khuẩn trung bình

+ Các penicilin phổ kháng khuẩn rộng đồng thời có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh.

- Đại diện của mỗi phân nhóm và phổ kháng khuẩn tương ứng được trình bày trong Bảng I.2.

1.2. Phân nhóm cephalosporin

- Cấu trúc hóa học của các kháng sinh nhóm cephalosporin đều là dẫn xuất của acid 7-aminocephalosporanic (viết tắt là A7AC). Các cephalosporin khác nhau được hình thành bằng phương pháp bán tổng hợp. Sự thay đổi các nhóm thế sẽ dẫn đến thay đổi đặc tính và tác dụng sinh học của thuốc.

- Các cephalosporin bán tổng hợp tiếp tục được chia thành 4 thế hệ. Sự phân chia này không còn căn cứ trên cấu trúc hóa học mà chủ yếu dựa vào phổ kháng khuẩn của kháng sinh. Xếp theo thứ tự từ thế hệ 1 đến thế hệ 4, hoạt tính trên vi khuẩn Gram-dương giảm dần và hoạt tính trên vi khuẩn Gram-âm tăng dần. Phổ kháng khuẩn của một số cephalosporin trong từng thế hệ được trình bày trong Bảng I.3. Lưu ý thêm là tất cả các cephalosporin hầu như không có tác dụng trên enterococci, Listeria monocytogenes, Legionella spp., S. aureus kháng methicilin, Xanthomonas maltophilia, và Acinetobacter spp.

Bảng I.2. Phân nhóm kháng sinh Penicilin và phổ kháng khuẩn

Bảng I.3. Các thế hệ Cephalosporin và phổ kháng khuẩn

1.3. Các beta-lactam khác

a) Nhóm carbapenem

Nghiên cứu biến đổi cấu trúc hóa học của penicilin và cephalosporin đã tạo thành một nhóm kháng sinh beta-lactam mới, có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hoạt tính rất mạnh trên vi khuẩn Gram-âm - đó là kháng sinh nhóm carbapenem. Tên thuốc và phổ tác dụng của một số kháng sinh trong nhóm này được trình bày trong Bảng I.4.

Bảng I.4. Kháng sinh carbapenem và phổ tác dụng

b) Nhóm monobactam

- Kháng sinh monobatam là kháng sinh mà công thức phân tử có chứa beta-lactam đơn vòng. Chất điển hình của nhóm này là aztreonam.

- Phổ kháng khuẩn của aztreonam khá khác biệt với các kháng sinh họ beta-lactam và có vẻ gần hơn với phổ của kháng sinh nhóm aminoglycosid. Thuốc chỉ có tác dụng trên vi khuẩn Gram-âm, không có tác dụng trên vi khuẩn Gram-dương và vi khuẩn kỵ khí. Tuy nhiên, hoạt tính rất mạnh trên Enterobacteriaceae và có tác dụng đối với P. aeruginosa.

c) Các chất ức chế beta-lactamase

Các chất này cũng có cấu trúc beta-lactam, nhưng không có hoạt tính kháng khuẩn, mà chỉ có vai trò ức chế enzym beta-lactamase do vi khuẩn tiết ra. Các chất hiện hay được sử dụng trên lâm sàng là acid clavulanic, sulbactam và tazobactam.

1.4. Tác dụng không mong muốn (ADR) của các kháng sinh nhóm beta- lactam:

- Dị ứng với các biểu hiện ngoài da như mề đay, ban đỏ, mẩn ngứa, phù Quincke gặp với tỷ lệ cao. Trong các loại dị ứng, sốc phản vệ là ADR nghiêm trọng nhất có thể dẫn đến tử vong.

- Tai biến thần kinh với biểu hiện kích thích, khó ngủ. Bệnh não cấp là ADR thần kinh trầm trọng (rối loạn tâm thần, nói sảng, co giật, hôn mê), tuy nhiên tai biến này thường chỉ gặp ở liều rất cao hoặc ở người bệnh suy thận do ứ trệ thuốc gây quá liều.

- Các ADR khác có thể gặp là gây chảy máu do tác dụng chống kết tập tiểu cầu của một số cephalosporin; rối loạn tiêu hóa do loạn khuẩn ruột với loại phổ rộng.

2. KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID

Các aminosid có thể là sản phẩm tự nhiên phân lập từ môi trường nuôi cấy các chủng vi sinh, cũng có thể là các kháng sinh bán tổng hợp. Các kháng sinh thuộc nhóm này bao gồm kanamycin, gentamicin, neltimicin, tobramycin, amikacin.

2.1. Phổ kháng khuẩn

Các kháng sinh nhóm aminoglycosid có phổ kháng khuẩn chủ yếu tập trung trên trực khuẩn Gram-âm, tuy nhiên phổ kháng khuẩn của các thuốc trong nhóm không hoàn toàn giống nhau. Kanamycin cũng như streptomycin có phổ hẹp nhất trong số các thuốc nhóm này, chúng không có tác dụng trên Serratia hoặc P. aeruginosa. Tobramycin và gentamicin có hoạt tính tương tự nhau trên các trực khuẩn Gram-âm, nhưng tobramycin có tác dụng mạnh hơn trên P. aeruginosa và Proteus spp., trong khi gentamicin mạnh hơn trên Serratia. Amikacin và trong một số trường hợp là neltimicin, vẫn giữ được hoạt tính trên các chủng kháng gentamicin vì cấu trúc của các thuốc này không phải là cơ chất của nhiều enzym bất hoạt aminoglycosid.

2.2. Tác dụng không mong muốn (ADR):

- Giảm thính lực và suy thận là 2 loại ADR thường gặp nhất. Cả 2 loại ADR này sẽ trở nên trầm trọng (điếc không hồi phục, hoại tử ống thận hoặc viêm thận kẽ) khi sử dụng ở người bệnh suy thận, người cao tuổi (chức năng thận giảm) hoặc dùng đồng thời với thuốc có cùng độc tính (vancomycin, furosemid…).

- Nhược cơ cũng là ADR có thể gặp khi sử dụng aminoglycosid do tác dụng ức chế dẫn truyền thần kinh - cơ. ADR này ít gặp nhưng tỷ lệ tăng lên khi sử dụng phối hợp với thuốc mềm cơ cura (do đó cần lưu ý ngừng kháng sinh trước ngày người bệnh cần phẫu thuật). Tác dụng liệt cơ hô hấp có thể gặp nếu tiêm tĩnh mạch trực tiếp do tạo nồng độ cao đột ngột trong máu; vì vậy kháng sinh này chỉ được truyền tĩnh mạch (truyền quãng ngắn) hoặc tiêm bắp.

- Những ADR thông thường như gây dị ứng da (ban da, mẩn ngứa) hoặc sốc quá mẫn cũng gặp với nhóm kháng sinh này.

3. KHÁNG SINH NHÓM MACROLID

3.1. Phân loại

Các macrolid có thể là sản phẩm tự nhiên phân lập từ môi trường nuôi cấy các chủng vi sinh, cũng có thể là các kháng sinh bán tổng hợp. Tùy theo cấu trúc hóa học, có thể chia kháng sinh nhóm macrolid thành 3 phân nhóm:

- Cấu trúc 14 nguyên tử carbon: erythromycin, oleandomycin, roxithromycin, clarithromycin, dirithromycin.

- Cấu trúc 15 nguyên tử carbon: azithromycin.

- Cấu trúc 16 nguyên tử carbon: spiramycin, josamycin.

3.2. Phổ kháng khuẩn

- Macrolid có phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu tập trung vào một số chủng vi khuẩn Gram-dương và một số vi khuẩn không điển hình.

- Macrolid có hoạt tính trên cầu khuẩn Gram-dương (liên cầu, tụ cầu), trực khuẩn Gram-dương (Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes). Thuốc không có tác dụng trên phần lớn các chủng trực khuẩn Gram-âm đường ruột và chỉ có tác dụng yếu trên một số chủng vi khuẩn Gram-âm khác như H. influenzae và N. meningitidis, tuy nhiên lại có tác dụng khá tốt trên các chủng N. gonorrhoeae. Kháng sinh nhóm macrolid tác dụng tốt trên các vi khuẩn nội bào như Campylobacter jejuni, M. pneumoniae, Legionella pneumophila, C. trachomatis, Mycobacteria (bao gồm M. scrofulaceum, M. kansasii, M. avium-intracellulare - nhưng không tác dụng trên M. fortuitum).

3.3. Tác dụng không mong muốn (ADR):

- ADR thường gặp nhất là các tác dụng trên đường tiêu hoá: gây buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy (gặp khi dùng đường uống), viêm tĩnh mạch huyết khối (khi tiêm tĩnh mạch). Thuốc bị chuyển hóa mạnh khi qua gan nên có thể gây viêm gan hoặc ứ mật. Có thể gây điếc, loạn nhịp tim nhưng với tỷ lệ thấp.

- Những ADR thông thường như gây dị ứng da (ban da, mẩn ngứa) hoặc sốc quá mẫn cũng gặp với nhóm kháng sinh này.

4. KHÁNG SINH NHÓM LINCOSAMID

Nhóm kháng sinh này bao gồm hai thuốc là lincomycin và clindamycin, trong đó lincomycin là kháng sinh tự nhiên, clindamycin là kháng sinh bán tổng hợp từ lincomycin.

4.1. Phổ kháng khuẩn

- Kháng sinh nhóm lincosamid có phổ kháng khuẩn tương tự như kháng sinh nhóm macrolid trên pneumococci, S. pyogenes, và viridans streptococci. Thuốc có tác dụng trên S. aureus, nhưng không có hiệu quả trên S. aureus kháng methicilin. Thuốc cũng không có tác dụng trên trực khuẩn Gram-âm hiếu khí.

- Khác với macrolid, kháng sinh lincosamid có tác dụng tốt trên một số chủng vi khuẩn kỵ khí, đặc biệt là B. fragilis. Thuốc có tác dụng tương đối tốt trên C. perfringens, nhưng có tác dụng khác nhau trên các chủng Clostridium spp. khác.

- Cũng khác với macrolid, kháng sinh nhóm này chỉ tác dụng yếu hoặc không có tác dụng trên các chủng vi khuẩn không điển hình như M. pneumoniae hay Chlamydia spp.

4.2. Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là gây ỉa chảy, thậm chí trầm trọng do bùng phát Clostridium difficile, gây viêm đại tràng giả mạc có thể tử vong. Viêm gan, giảm bạch cầu đa nhân trung tính cũng gặp nhưng hiếm và có thể hồi phục.

5. KHÁNG SINH NHÓM PHENICOL

Nhóm kháng sinh này bao gồm hai thuốc là cloramphenicol và thiamphenicol, trong đó cloramphenicol là kháng sinh tự nhiên, còn thiamphenicol là kháng sinh tổng hợp.

5.1. Phổ kháng khuẩn

- Kháng sinh nhóm phenicol có phổ kháng khuẩn rộng, bao gồm các cầu khuẩn Gram-dương, một số vi khuẩn Gram-âm như H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella). Thuốc có tác dụng trên các chủng kỵ khí như Clostridium spp., B. fragilis. Thuốc cũng có tác dụng trên các chủng vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia.

- Tuy nhiên, do đưa vào sử dụng đã rất lâu nên hiện nay phần lớn các chủng vi khuẩn gây bệnh đã kháng các thuốc nhóm phenicol với tỷ lệ cao, thêm vào đó nhóm thuốc này lại có độc tính nghiêm trọng trên tạo máu dẫn đến hiện tại thuốc không còn được sử dụng phổ biến trên lâm sàng.

5.2. Tác dụng không mong muốn (ADR):

Tác dụng phụ gây bất sản tủy dẫn đến thiếu máu trầm trọng gặp với cloramphenicol. Hội chứng xám (Grey-syndrome) gây tím tái, truỵ mạch và có thể tử vong, thường gặp ở trẻ sơ sinh, nhất là trẻ đẻ non. Hiện kháng sinh này ít được sử dụng do nguy cơ gây bất sản tủy có thể gặp ở mọi mức liều; tuy hiếm gặp nhưng rất nguy hiểm, dễ gây tử vong.

6. KHÁNG SINH NHÓM CYCLIN

Các thuốc nhóm này gồm cả các kháng sinh tự nhiên và kháng sinh bán tổng hợp. Các thuốc thuộc nhóm bao gồm: chlortetracyclin, oxytetracyclin, demeclocyclin, methacyclin, doxycyclin, minocyclin.

6.1. Phổ kháng khuẩn

- Các kháng sinh nhóm cyclin có phổ kháng khuẩn rộng trên cả các vi khuẩn Gram-âm và Gram-dương, cả vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí. Thuốc cũng có tác dụng trên các chủng vi khuẩn gây bệnh không điển hình như Rickettsia, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Ureaplasma,…Ngoài ra, thuốc cũng hiệu quả trên một số xoắn khuẩn như Borrelia recurrentis, Borrelia burgdorferi (gây bệnh Lyme), Treponema pallidum (giang mai), Treponema pertenue.

- Là kháng sinh được đưa vào điều trị từ rất lâu, hiện nay tỷ lệ kháng tetracyclin của vi khuẩn gây bệnh cũng rất cao. Một số cyclin sử dụng sau như doxycyclin hay minocyclin có thể tác dụng được trên một số chủng vi khuẩn đã kháng với tetracyclin.

6.2. Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR đặc trưng của nhóm là gắn mạnh vào xương và răng, gây chậm phát triển ở trẻ em, hỏng răng, biến màu răng; thường gặp với trẻ dưới 8 tuổi hoặc do người mẹ dùng trong thời kỳ mang thai. Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa gây kích ứng, loét thực quản (nếu bị đọng thuốc tại đây), đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy… hay gặp khi dùng đường uống. Độc tính trên thận hoặc trên gan, gây suy thận hoặc viêm gan, ứ mật. Tăng áp lực nội sọ có thể gặp ở trẻ nhỏ, đặc biệt nếu dùng phối hợp với vitamin A liều cao. Mẫn cảm với ánh sáng cũng là ADR phải lưu ý tuy hiếm gặp.

7. KHÁNG SINH NHÓM PEPTID

Các kháng sinh thuộc nhóm này có cấu trúc hóa học là các peptid. Dùng trong lâm sàng hiện nay có các phân nhóm:

- Glycopeptid (vancomycin, teicoplanin)

- Polypetid (polymyxin, colistin)

- Lipopeptid (daptomycin)

7.1. Kháng sinh Glycopeptid

- Hiện nay có hai kháng sinh glycopeptid đang được sử dụng trên lâm sàng là vancomycin và teicoplanin. Đây là hai kháng sinh đều có nguồn gốc tự nhiên, có cấu trúc hóa học gần tương tự nhau. Hai kháng sinh này có phổ tác dụng cũng tương tự nhau, chủ yếu trên các chủng vi khuẩn Gram-dương (S. aureus, S. epidermidis, Bacillus spp., Corynebacterium spp…); phần lớn các chủng Actinomyces và Clostridium nhạy cảm với thuốc. Thuốc không có tác dụng trên trực khuẩn Gram-âm và Mycobacteria. Trên lâm sàng, hai thuốc này chủ yếu được sử dụng trong điều trị S. aureus kháng methicilin.

- Tác dụng không mong muốn (ADR)

+ Vancomycin: tác dụng không mong muốn hay gặp nhất với vancomycin là viêm tĩnh mạch và phản ứng giả dị ứng. Với ADR gây viêm tắc tĩnh mạch, truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách sẽ giảm bớt đáng kể nguy cơ phản ứng này. Phản ứng giả dị ứng do vancomycin có khả năng gây độc trực tiếp trên tế bào mast, dẫn đến giải phóng ồ ạt histamin, dẫn đến các biểu hiện như ban đỏ dữ dội: hội chứng cổ đỏ (red-neck) hay người đỏ (red-man), tụt huyết áp, đau và co thắt cơ. ADR khác cũng cần lưu ý với vancomycin là độc tính trên tai và trên thận, thường liên quan với tăng quá mức nồng độ thuốc trong máu. Ngoài ra thuốc có thể gây ADR là biểu hiện của quá mẫn như phản ứng phản vệ, sốt, rét run, chóng mặt…

+ Teicoplanin: tác dụng không mong muốn chính của thuốc là ban da, thường gặp hơn khi dùng với liều cao. ADR khác bao gồm phản ứng quá mẫn, sốt, giảm bạch cầu trung tính… Thuốc cũng có độc tính trên tai nhưng hiếm gặp.

7.2. Kháng sinh Polypeptid

- Các kháng sinh được sử dụng trên lâm sàng thuộc nhóm này bao gồm polymyxin B (hỗn hợp của polymyxin B1 và B2) và colistin (hay còn gọi là polymyxin E). Các kháng sinh này đều có nguồn gốc tự nhiên, có cấu trúc phân tử đa peptid, với trọng lượng phân tử lên đến khoảng 1000 dalton. Phổ tác dụng của hai thuốc này tương tự nhau, chỉ tập trung trên trực khuẩn Gram-âm, bao gồm Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella, và Shigella. Thuốc cũng có tác dụng trên phần lớn các chủng P.aeruginosa, Acinetobacter.

- Các thuốc nhóm này có độc tính cao, đặc biệt là độc tính trên thận, vì vậy hiện nay polymyxin chỉ dùng ngoài, còn colistin chỉ có chỉ định hạn chế trong một số trường hợp vi khuẩn Gram-âm đa kháng, khi không dùng được các kháng sinh khác an toàn hơn.

- Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các thuốc nhóm polypeptid không được hấp thu nếu dùng ngoài trên da và niêm mạc nguyên vẹn, vì vậy không gây ADR toàn thân. Tuy nhiên, thuốc vẫn có thể gây một số ADR dạng quá mẫn khi dùng tại chỗ. Khi dùng đường tiêm, thuốc gây ức chế dẫn truyền thần kinh cơ, với các biểu hiện như yếu cơ hoặc nguy hiểm hơn là ngừng thở. Các ADR khác trên thần kinh khác bao gồm dị cảm, chóng mặt, nói lắp. Các thuốc nhóm này đều rất độc với thận, cần giám sát chặt chẽ, cố gắng tránh dùng cùng với các thuốc độc thận khác như kháng sinh aminoglycosid.

7.3. Kháng sinh Lipopeptid

- Kháng sinh nhóm này được sử dụng trên lâm sàng là daptomycin, đây là kháng sinh tự nhiên chiết xuất từ môi trường nuôi cấy Streptomyces roseosporus.

- Phổ kháng khuẩn: thuốc có tác dụng trên vi khuẩn Gram-dương hiếu khí và kỵ khí như staphylococci, streptococci, Enterococcus, Corynebacterium spp., Peptostreptococcus, Propionibacteria, Clostridium perfringens…Đặc biệt, thuốc có tác dụng trên các chủng vi khuẩn kháng vancomycin, tuy nhiên MIC trong các trường hợp này cao hơn so với trên các chủng nhạy cảm với vancomycin.

- Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR cơ bản của thuốc này là gây tổn thương trên hệ cơ xương. Đã có báo cáo về các trường hợp tiêu cơ vân, tuy hiếm gặp. Tăng Creatin kinase (CK) có thể xảy ra, nhưng nếu tăng CK đơn thuần thường không cần dừng thuốc, trừ khi tăng CK kèm theo các biểu hiện khác của bệnh lý cơ. Trong thử nghiệm lâm sàng pha 1 và pha 2, đã ghi nhận một vài trường hợp có biểu hiện của bệnh lý thần kinh cơ, tuy nhiên không gặp ADR này trong thử nghiệm lâm sàng pha 3.

8. KHÁNG SINH NHÓM QUINOLON

8.1. Phân loại và phổ kháng khuẩn

- Các kháng sinh nhóm quinolon không có nguồn gốc tự nhiên, toàn bộ được sản xuất bằng tổng hợp hóa học.

- Các kháng sinh trong cùng nhóm quinolon nhưng có phổ tác dụng không hoàn toàn giống nhau. Căn cứ vào phổ kháng khuẩn, theo một số tài liệu, quinolon tiếp tục được phân loại thành các thế hệ như tóm tắt trong Bảng I.5.

8.2. Tác dụng không mong muốn (ADR)

ADR đặc trưng của nhóm là viêm gân, đứt gân Asin; Tỷ lệ gặp tai biến tăng nếu sử dụng trên người bệnh suy gan và/hoặc suy thận, người cao tuổi hoặc dùng cùng corticosteroid. Biến dạng sụn tiếp hợp đã gặp trên động vật non, do đó cũng có thể gặp ở trẻ em tuổi phát triển nhưng rất hiếm. Tác dụng phụ trên thần kinh trung ương, gây nhức đầu, kích động, co giật, rối loạn tâm thần, hoang tưởng. Các ADR của nhóm kháng sinh này tương tự các cyclin là tác dụng trên đường tiêu hóa, gây buồn nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy hoặc gây suy gan, suy thận, mẫn cảm với ánh sáng.

Bảng I.5. Các thế hệ kháng sinh nhóm quinolon và phổ tác dụng

9. CÁC NHÓM KHÁNG SINH KHÁC

9.1. Nhóm Co-trimoxazol

- Co-trimoxazol là dạng thuốc phối hợp giữa sulfamethoxazol với trimethoprim. Phổ kháng khuẩn của hai thành phần này tương tự nhau và sự phối hợp này mang lại tính hiệp đồng trên tác động ức chế tổng hợp acid folic của vi khuẩn. Phổ kháng khuẩn của Co-trimoxazol khá rộng trên nhiều vi khuẩn Gram-dương và Gram-âm, tuy nhiên Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, và enterococci thường kháng thuốc. Thêm vào đó, do đưa vào sử dụng đã khá lâu nên hiện nay Co-trimoxazol đã bị kháng với tỷ lệ rất cao.

- Tác dụng không mong muốn (ADR):

ADR đặc trưng của các dẫn chất sulfonamid là các phản ứng dị ứng như mày đay, ngứa, phát ban, hội chứng Stevens-Johnson hoặc Lyell với các ban phỏng nước toàn thân, đặc biệt là loét hốc tự nhiên (miệng, bộ phận sinh dục, hậu môn) kèm theo các triệu chứng toàn thân trầm trọng như truỵ tim mạch, sốt cao, thậm chí tử vong. Độc tính trên gan thận: gây tăng transaminase, viêm gan, vàng da, ứ mật hoặc suy thận cấp (thiểu niệu, vô niệu). Trên máu gây thiếu máu do tan máu gặp nhiều ở người thiếu men G6PD.

9.2. Nhóm oxazolidinon

- Đây là nhóm kháng sinh tổng hợp hóa học, với đại diện là linezolid. Thuốc có tác dụng trên vi khuẩn Gram-dương như staphylococci, streptococci, enterococci, cầu khuẩn Gram-dương kỵ khí, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes. Thuốc hầu như không có tác dụng trên vi khuẩn Gram-âm cả hiếu khí và kỵ khí. Trên lâm sàng, linezolid thường được chỉ định trong các trường hợp vi khuẩn Gram-dương đã kháng các thuốc kháng sinh khác như S. pneumoniae kháng penicilin, các chủng staphylococci kháng methicilin trung gian và kháng vancomycin, enterococci kháng vancomycin.

- Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thuốc được dung nạp tốt, có thể gặp một số tác dụng không mong muốn như rối loạn tiêu hóa, đau đầu, phát ban…Đáng lưu ý nhất là tác dụng ức chế tủy xương, với các biểu hiện thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu…Trong đó, xuất huyết giảm tiểu cầu hoặc số lượng tiểu cầu giảm xuống mức rất thấp có thể gặp với tỷ lệ tới 2,4% trên các người bệnh sử dụng linezolid, thường liên quan với độ dài đợt điều trị. Cần giám sát chặt chẽ tác dụng không mong muốn này.

9.3. Kháng sinh nhóm 5-nitro-imidazol

- Như tên gọi của nhóm thuốc, các thuốc nhóm này là dẫn xuất của 5-nitro imidazol, có nguồn gốc tổng hợp hóa học. Một số thuốc thường được sử dụng trong lâm sàng là metronidazol, tinidazol, ornidazol, secnidazol… Các thuốc này chủ yếu được chỉ định trong điều trị đơn bào (Trichomonas, Chlamydia, Giardia…) và hầu hết các vi khuẩn kỵ khí (Bacteroides, Clostridium…)

- Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thuốc có thể gây một số rối loạn tiêu hóa như nôn, buồn nôn, vị kim loại, chán ăn…Nước tiểu có thể bị sẫm màu do chất chuyển hóa có màu của thuốc. Thuốc có thể gây ADR trên thần kinh như bệnh thần kinh ngoại biên, co giật, đau đầu, mất phối hợp… nhưng hiếm gặp và thường liên quan đến dùng liều cao. Do tác dụng giống disulfiram, không nên uống rượu khi dùng thuốc.

CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH VÀ PHỐI HỢP KHÁNG SINH

1. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA KHÁNG SINH

Sau khi vào tế bào, kháng sinh được đưa tới đích tác động - 4 thành phần cấu tạo cơ bản của tế bào (xem thêm bài “Đại cương về vi khuẩn học”, phần “Cấu tạo tế bào vi khuẩn”) và phát huy tác dụng: kìm hãm sự sinh trưởng & phát triển hoặc tiêu diệt vi khuẩn, đặc biệt có hiệu quả ở các vi khuẩn đang sinh trưởng và phát triển mạnh (giai đoạn 2/log phase - phát triển theo cấp số nhân), bằng cách:

a) Ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: các kháng sinh nhóm beta-lactam, fosfomycin và vancomycin ngăn cản sinh tổng hợp lớp peptidoglycan nên không tạo được khung murein - tức là vách không được hình thành. Tế bào con sinh ra không có vách, vừa không sinh sản được vừa dễ bị tiêu diệt hoặc bị li giải, đặc biệt ở vi khuẩn Gram-dương. Như vậy, những kháng sinh này có tác dụng diệt khuẩn nhưng chỉ với những tế bào đang phát triển (degenerative bactericide).

b) Gây rối loạn chức năng màng bào tương: chức năng đặc biệt quan trọng của màng bào tương là thẩm thấu chọn lọc; khi bị rối loạn các thành phần (ion) bên trong tế bào bị thoát ra ngoài và nước từ bên ngoài ào ạt vào trong, dẫn tới chết, ví dụ polymyxin B, colistin. Với cơ chế tác động này, polymyxin có tác dụng diệt khuẩn tuyệt đối (absolute bactericide), tức là giết cả tế bào đang nhân lên và cả tế bào ở trạng thái nghỉ - không nhân lên.

c) Ức chế sinh tổng hợp protein: tham gia sinh tổng hợp protein ngoài ribosom còn có các ARN thông tin và các ARN vận chuyển. Điểm tác động là ribosom 70S của vi khuẩn: tại tiểu phần 30S ví dụ như aminoglycosid (nơi ARN thông tin trượt qua), tetracyclin (nơi ARN vận chuyển mang acid amin tới) hoặc tại tiểu phần 50S (nơi acid amin liên kết tạo polypeptid) như erythromycin, cloramphenicol, clindamycin. Kết quả là các phân tử protein không được hình thành hoặc được tổng hợp nhưng không có hoạt tính sinh học làm ngừng trệ quá trình sinh trưởng và phát triển.

d) Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic: gồm 3 cấp độ:

- Ngăn cản sự sao chép của ADN mẹ tạo ADN con, ví dụ do kháng sinh gắn vào enzym gyrase làm ADN không mở được vòng xoắn, như nhóm quinolon.

- Ngăn cản sinh tổng hợp ARN, ví dụ do gắn vào enzym ARN-polymerase như rifampicin.

- Ức chế sinh tổng hợp các chất chuyển hóa cần thiết cho tế bào: quá trình sinh tổng hợp acid folic - coenzym cần cho quá trình tổng hợp các purin & pyrimidin (và một số acid amin) bị ngăn cản bởi sulfamid và trimethoprim.

Như vậy, mỗi kháng sinh chỉ tác động lên một vị trí nhất định trong thành phần cấu tạo, ảnh hưởng đến một khâu nhất định trong các phản ứng sinh học khác nhau của tế bào vi khuẩn, dẫn đến ngừng trệ sinh trưởng và phát triển của tế bào.

Nếu vi khuẩn không bị li giải hoặc không bị nắm bắt (thực bào) và tiêu diệt, thì khi không còn tác động của kháng sinh (ngừng thuốc) vi khuẩn sẽ có thể hồi phục/sống trở lại (reversible). Chỉ cần 1 tế bào sống sót, với tốc độ sinh sản nhanh chóng, sau vài giờ số lượng tế bào vi khuẩn đã không thể đếm được (ví dụ E. coli nếu 20 phút “đẻ 1 lứa” thì sau 5 giờ: từ 1 tế bào mẹ - ban đầu phát triển thành 2¹⁵ tế bào và sau 10 giờ là 2³⁰ - hơn 1 tỷ); sẽ nguy hiểm hơn nữa nếu tế bào sống sót đó đề kháng kháng sinh.

2. PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Trong thực tế để nâng cao hiệu quả điều trị, một số trường hợp cần thiết chúng ta phải phối hợp kháng sinh.

a) Cơ sở lí thuyết cho phối hợp kháng sinh là nhằm mục đích:

- Làm giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng: với những đề kháng do đột biến thì phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác suất xuất hiện một đột biến kép. Ví dụ: xác suất đột biến kháng streptomycin là 10^-7 và đột biến kháng rifampicin là 10^-9, thì xác suất đột biến đề kháng cả 2 kháng sinh này là 10^-16. Đây chính là lí do phải phối hợp kháng sinh trong điều trị lao và phong; ngoài ra còn áp dụng cho một số bệnh phải điều trị kéo dài như viêm màng trong tim và viêm tủy xương.

- Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra, ví dụ do cả vi khuẩn hiếu khí và kị khí thì phối hợp beta-lactam với metronidazol như trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số nhiễm khuẩn phụ khoa… Như vậy mỗi kháng sinh diệt một loại vi khuẩn, phối hợp kháng sinh sẽ diệt nhiều loại vi khuẩn hơn.

- Làm tăng khả năng diệt khuẩn: ví dụ sulfamethoxazol & trimethoprim (trong Co-trimoxazol) tác động vào 2 điểm khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp acid folic hoặc cặp phối hợp kinh điển beta-lactam (penicilin hoặc cephalosporin) với aminoglycosid (gentamicin hoặc tobramycin hay amikacin).

b) Kết quả của phối hợp kháng sinh

Mỗi kháng sinh đều có ít nhiều tác dụng không mong muốn; khi phối hợp thì những tác dụng phụ này cũng sẽ cộng lại hoặc tăng lên. Không nên hy vọng phối hợp thì hạ được liều lượng từng thuốc vì có thể dẫn đến nguy cơ xuất hiện vi khuẩn kháng kháng sinh.

Phối hợp kháng sinh có thể dẫn đến tác dụng cộng (addition) hoặc hiệp đồng (synergism) hoặc đối kháng (antagonism) hay không thay đổi (indifference) so với 1 thuốc đơn lẻ.

- Tác dụng đối kháng: 2 mà tác dụng không bằng 1 thuốc.

+ Phối hợp các kháng sinh có cùng một đích tác động sẽ có tác dụng đối kháng vì chúng đẩy nhau ra khỏi đích, ví dụ phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) và cloramphenicol.

+ Dùng tetracyclin cùng penicilin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng, vì penicilin có tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên, trong khi tetracyclin lại ức chế sự phát triển của những tế bào này.

- Tác dụng hiệp đồng (đơn giản hóa có thể nói: 1+1 lớn hơn 2):

+ Trimethoprim và sulfamethoxazol ức chế 2 chặng khác nhau trên cùng một con đường tổng hợp coenzym - acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên 2 thuốc này có tác dụng hiệp đồng và được phối hợp thành một sản phẩm (Co-trimoxazol).

+ Cặp phối hợp kinh điển: một beta-lactam với một aminoglycosid cho kết quả hiệp đồng do beta-lactam làm mất vách tạo điều kiện cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng. Ví dụ phối hợp piperacilin với aminoglycosid điều trị nhiễm khuẩn nặng do trực khuẩn mủ xanh; penicilin với gentamicin nhằm diệt liên cầu.

+ Phối hợp penicilin với một chất ức chế beta-lactamase giúp cho penicilin không bị phân hủy và phát huy tác dụng; ví dụ phối hợp amoxicilin với acid clavulanic hoặc ampicilin với sulbactam hay ticarcilin với acid clavulanic. Acid clavulanic hoặc sulbactam đơn độc không có tác dụng của một kháng sinh, nhưng có ái lực mạnh với beta-lactamase do plasmid của tụ cầu và nhiều trực khuẩn đường ruột sinh ra.

+ Phối hợp 2 kháng sinh cùng ức chế sinh tổng hợp vách vi khuẩn, nếu mỗi kháng sinh tác động vào một protein gắn penicilin (PBP) - enzym trong quá trình tổng hợp vách thì sẽ có tác dụng hiệp đồng; ví dụ phối hợp ampicilin (gắn PBP1) với mecilinam (gắn PBP2) hay ampicilin với ticarcilin.

c) Chỉ dẫn chung cho phối hợp kháng sinh

- Phối hợp kháng sinh là cần thiết cho một số ít trường hợp như điều trị lao, phong, viêm màng trong tim, Brucellosis.

- Ngoài ra, có thể phối hợp kháng sinh cho những trường hợp: bệnh nặng mà không có chẩn đoán Vi sinh hoặc không chờ được kết quả xét nghiệm; người suy giảm sức đề kháng; nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn khác nhau.

- Khi phối hợp, cần dùng đủ liều và nên lựa chọn những kháng sinh có tính chất dược động học gần nhau hoặc có tác dụng hiệp đồng. Tác dụng kháng khuẩn in vivo (trong cơ thể) thay đổi tùy theo số lượng và tuổi (non - đang sinh sản mạnh hay già) của vi khuẩn gây bệnh cũng như các thông số dược động học của các kháng sinh được dùng phối hợp.

- Một số ví dụ: nhiễm khuẩn nặng do tụ cầu có thể dùng các phối hợp khác nhau như oxacilin (hoặc flucloxacilin) với acid fusidic hoặc cephalosporin thế hệ 1 với aminoglycosid hoặc aminoglycosid với clindamycin. Khi nhiễm vi khuẩn kị khí thì dùng metronidazol phối hợp để chữa viêm phúc mạc hay các nhiễm khuẩn ổ bụng; nếu nghi nhiễm vi khuẩn kị khí ở vùng đầu và đường hô hấp thì dùng cùng clindamycin (kháng sinh này có tác dụng tốt trên cả vi khuẩn Gram-dương và vi khuẩn kị khí).

- Quan sát in vivo cho thấy phần lớn các phối hợp kháng sinh có kết quả không khác biệt (indifferent) so với dùng một kháng sinh, trong khi đó các tác dụng không mong muốn do phối hợp lại thường gặp hơn; vì vậy cần thận trọng và giám sát tốt người bệnh khi kê đơn kháng sinh.

KHÁI NIỆM DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD) VÀ ỨNG DỤNG

1. MỘT SỐ KHÁI NIỆM LIÊN QUAN TỚI PK/PD CỦA KHÁNG SINH

Chỉ số liên kết đặc tính dược động học (Pharmacokinetics) và dược lực học (Pharmacodynamics), ký hiệu là PK/PD, được áp dụng để nâng cao tính hiệu quả và an toàn khi sử dụng kháng sinh. Đối với các kháng sinh, các nghiên cứu trước đây thường chỉ tập trung vào đặc tính dược lực học nghĩa là khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn in vitro, từ đó xác định các giá trị MIC/MBC - nồng độ tối thiểu ức chế hoặc diệt vi khuẩn, làm cơ sở cho lựa chọn các mức liều. Các giá trị MIC/MBC là các chỉ số rất quan trọng để phản ánh hoạt lực của kháng sinh đối với vi khuẩn nhưng các trị số này đơn thuần từ nghiên cứu in vitro, không đủ để dự đoán hoạt tính đầy đủ của kháng sinh trên lâm sàng. Hiệu quả kháng khuẩn trên lâm sàng phụ thuộc nhiều vào diễn biến nồng độ thuốc trong cơ thể người bệnh tức là vào đặc tính dược động học của kháng sinh. Các chỉ số PK/PD của kháng sinh được thiết lập trên cơ sở nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của dược động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (giá trị đầu vào của dược lực học), nhờ đó đã phản ảnh chính xác hơn hiệu quả của thuốc in vivo, khắc phục được hạn chế trên.

Các thông số xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro

a) MIC và MBC

- MIC (Minimum Inhibitory Concentration) là nồng độ tối thiểu của kháng sinh có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của vi khuẩn ở mức có thể quan sát được; MBC (Minimum Bactericidal Concentration) là nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn. Đây là các thông số chủ yếu được sử dụng để xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro đối với các chủng vi khuẩn. Khi tỷ lệ MBC/MIC > 4, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn, còn khi tỷ lệ này bằng 1, kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn. Kháng sinh kìm khuẩn thường được sử dụng trong những trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình, trên cơ địa người bệnh có đủ sức đề kháng. Các nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn là: macrolid, tetracyclin, phenicol, lincosamid. Kháng sinh diệt khuẩn được dùng cho các nhiễm khuẩn nặng, trên những người bệnh yếu, suy giảm miễn dịch. Các nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn là: beta- lactam, aminoglycosid, fluoroquinolon, 5-nitro-imidazol, co-trimoxazol.

- MIC và MBC được xác định ngoài cơ thể (in vitro) nên các điều kiện tác động lên vi khuẩn có nhiều khác biệt với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng, ví dụ:

+ Điều kiện nuôi cấy vi khuẩn in vitro thường là hiếu khí, với môi trường lỏng có nồng độ protein thấp và ở pH 7,2 trong khi điều kiện tại vị trí nhiễm khuẩn trong cơ thể lại đa phần là môi trường kỵ khí, có pH acid và tại đây thuốc có thể ở dạng liên kết với protein của tổ chức.

+ Thời gian xác định MIC và MBC là cố định kể từ khi ủ ấm (thường là từ 18-24 giờ) và nồng độ kháng sinh cũng không đổi trong suốt quá trình nuôi cấy trong khi nồng độ này biến đổi liên tục trong cơ thể.

+ Mật độ vi khuẩn đưa vào nuôi cấy thường cố định ở mức 10⁵ CFU/ml, và thường không giống với mật độ vi khuẩn ở mô nhiễm khuẩn (thường từ 10⁸-10¹⁰ CFU/g mô hoặc mủ) và việc nuôi cấy in vitro cũng tạo ra sự tăng trưởng vi khuẩn theo hàm mũ, khác với điều kiện nhiễm khuẩn trên lâm sàng, chủ yếu là vi khuẩn không tăng sinh và thường phối hợp với tác dụng hậu kháng sinh (post-antibiotic effect= PAE) nghĩa là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn kể cả khi không còn kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn.

Như vậy MIC và MBC xác định in vitro đơn thuần không dự đoán đầy đủ được hoạt tính của kháng sinh trên lâm sàng, nơi mà hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian.

b) Tác dụng hậu kháng sinh - PAE (Post-Antibiotic Effect):

- Tác dụng hậu kháng sinh là một thông số dược lực học của kháng sinh. Đơn vị của PAE được tính theo đơn vị thời gian (giờ hoặc phút). PAE có thể được xác định trong mô hình in vitro hoặc in vivo. PAE in vitro là thuật ngữ mô tả tác dụng ức chế sự tăng sinh vi khuẩn sau khi vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh trong thời gian ngắn. PAE in vitro phản ánh thời gian cần thiết để vi khuẩn hồi phục về số lượng sau khi tiếp xúc với kháng sinh và được chứng minh bởi các nghiên cứu in vitro sử dụng mô hình động học tăng trưởng của vi khuẩn sau khi đã loại bỏ kháng sinh. Cơ chế của PAE có thể là: (1) vi khuẩn bị kháng sinh tác động nhưng chỉ bị thương tổn ở cấu trúc tế bào và sau đó có thể hồi phục lại mà không bị tiêu diệt; (2) kháng sinh vẫn duy trì ở vị trí gắn hoặc trong khoang bào tương và (3) vi khuẩn cần thời gian để tổng hợp enzym mới trước khi tăng trưởng trở lại.

- Nhược điểm của đánh giá PAE in vitro là giá trị này được xác định khi không có cơ chế phòng vệ của vật chủ, do đó có những phương pháp xác định PAE in vivo trên mô hình nhiễm khuẩn trên động vật. Trên mô hình in vivo, PAE phản ánh sự khác biệt về thời gian để một lượng vi khuẩn tăng thêm 10 lần ở nhóm thử (động vật được điều trị) so với thời gian tương ứng của nhóm chứng, tính từ lúc nồng độ thuốc ở huyết tương hoặc mô nhiễm khuẩn giảm xuống dưới MIC.

Trong phần lớn các trường hợp, PAE in vivo kéo dài hơn các PAE in vitro do có tác dụng của các nồng độ dưới MIC hoặc có sự tham gia của bạch cầu và như vậy PAE dài hay ngắn phụ thuộc vào đặc tính của kháng sinh và loại vi khuẩn. Một số loại kháng sinh có thể làm tăng khả năng thực bào của các đại thực bào trong cơ thể vật chủ, làm cho vi khuẩn dễ bị tiêu diệt hơn (các macrolid, penem, fluoroquinolon), điều này cũng làm tăng PAE. Đặc tính này còn được gọi là PALE (Post-Antibiotic Leucocyt Enhancement Effect). Chính vì vậy, PAE in vitro thường ngắn hơn PAE in vivo. Thực tế thì tất cả các kháng sinh đều có PAE nhưng nếu thời gian kéo dài không đáng kể trong điều kiện in vitro và không có lợi thế về liên kết mạnh với protein huyết tương hoặc không có PALE thì PAE coi như không đáng kể. Theo đặc tính dược lực học này, kháng sinh được chia làm 2 loại:

+ Loại không có PAE hoặc PAE rất ngắn:

Tiêu biểu cho loại này là các kháng sinh beta-lactam. Người ta cho rằng sở dĩ beta-lactam không có PAE vì cơ chế tác dụng diệt khuẩn liên quan đến sự biến dạng và vỡ vỏ tế bào vi khuẩn, chỉ xảy ra khi vi khuẩn có tiếp xúc với kháng sinh.

+ Loại có PAE trung bình hoặc kéo dài:

Tiêu biểu cho loại có PAE dài là các kháng sinh nhóm aminoglycosid, rifampicin, fluoroquinolon, glycopeptid, tetracyclin và imidazol. Một số kháng sinh khác cũng có đặc tính này là các macrolid, carbapenem, lincosamid nhưng ngắn hơn. Với aminoglycosid sở dĩ có PAE dài là do cơ chế ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn kéo dài tạo khả năng ngăn cản kéo dài sự phát triển trở lại của vi khuẩn sau khi không còn tiếp xúc với kháng sinh nữa. Với một số kháng sinh khác thì PAE có được là nhờ có PALE hoặc nhờ khả năng gắn mạnh với protein tại tổ chức hoặc do phân bố mạnh tế bào vi khuẩn.

c) Đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh

- Đây là đặc tính có liên quan đến nồng độ thuốc trong máu, theo đó kháng sinh có hai kiểu tác dụng chính:

+ Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ (Concentration-dependent bactericidal activity):

Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu. Aminoglycosid, fluoroquinolon, daptomycin, ketolid, metronidazol, amphotericin B có kiểu diệt khuẩn này.

+ Kiểu diệt khuẩn phụ thuộc thời gian: (Time-dependent bactericidal activity):

Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh, ít phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ thuốc trong máu. Khả năng diệt khuẩn đạt bão hòa khi nồng độ lớn hơn MIC khoảng 4 lần; khi tăng hơn nữa nồng độ, tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng không đáng kể. Nhóm beta-lactam, macrolid, clindamycin, glycopeptid, tetracyclin, linezolid có kiểu diệt khuẩn thuộc nhóm này.

Bảng I.6. Phân loại kháng sinh liên quan đến đặc tính dược lực học

- Các kiểu diệt khuẩn khác nhau được giải thích như Hình I-1.

Hình I-1. Liên quan giữa mật độ vi khuẩn (CFU) với thời gian ở các mức MIC khác nhau (Thử trên chủng P. aeruginosa ATCC27853 với tobramycin, ciprofloxacin và ticarcilin ở các nồng độ từ 1/4 MIC đến 64 MIC)

Hình I-1 biểu diễn tốc độ diệt khuẩn theo thời gian của 3 kháng sinh tobramycin, ciprofloxacin và ticarcilin đại diện cho 3 nhóm kháng sinh trên chủng Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 với các nồng độ tăng dần. Nhìn vào đồ thị có thể thấy: khi tăng nồng độ của tobramycin và ciprofloxacin, tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng nhanh, thể hiện bằng độ dốc đường diệt khuẩn giảm nhanh theo thời gian và do đó được gọi là các kháng sinh có kiểu diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ. Với ticarcilin, chỉ có sự thay đổi độ dốc của đường cong diệt khuẩn khi nồng độ tăng từ 1 đến 4 lần MIC còn khi tăng nồng độ cao hơn (từ trên 4 lần đến 64 lần MIC) độ dốc đường cong chỉ tăng rất ít; do đó các kháng sinh nhóm này được gọi là các kháng sinh diệt khuẩn ít phụ thuộc nồng độ hay kháng sinh phụ thuộc thời gian (chỉ liên quan đến thời gian có nồng độ trên MIC từ 1-4 lần).

2. ỨNG DỤNG CHỈ SỐ PK/PD TRONG SỬ DỤNG KHÁNG SINH

a) Các chỉ số PK/PD:

- Chỉ số PK/PD đối với kháng sinh được thiết lập trên cơ sở nồng độ thuốc trong huyết tương (PK) và nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn (PD). Từ các nghiên cứu in vitro, có ba chỉ số PK/PD liên quan đến tác dụng của kháng sinh, đó là:

+ T>MIC: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức cao hơn MIC.

+ Cpeak/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của kháng sinh và MIC.

+ AUC_0-24/MIC: Tỷ lệ “diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian” trong 24 giờ và MIC (Bảng I.7).

Bảng I.7. Phân loại kháng sinh theo chỉ số PK/PD

Hình I-2. Các chỉ số PK/PD

- Trong nghiên cứu in vitro hoặc in vivo trên động vật, các nhóm kháng sinh được nghiên cứu nhiều nhất về độ lớn của các chỉ số PK/PD là nhóm kháng sinh beta-lactam, fluoroquinolon và aminoglycosid.

+ Với nhóm kháng sinh aminoglycosid:

Dựa trên các nghiên cứu in vitro, hoạt tính diệt khuẩn tối ưu của nhóm kháng sinh này đạt được khi Cpeak/MIC khoảng 8-10.

+ Nhóm beta-lactam:

T>MIC là chỉ số dự báo hiệu quả điều trị của nhiều kháng sinh nhóm beta-lactam. Với penicilin và cephalosporin, T>MIC cần chiếm 40-50% khoảng cách đưa thuốc. Với carbapenem, tác dụng kìm khuẩn và tác dụng diệt khuẩn gần đạt tối đa khi T>MIC lần lượt là 20% và 40%.

+ Nhóm fluoroquinolon: Chỉ số PK/PD liên quan với hiệu quả của fluoroquinolon là AUC_0-24/MIC. Độ lớn của chỉ số này để tạo ra hiệu quả kìm khuẩn trên mô hình nhiễm khuẩn trên động vật là từ 25-50, thay đổi đối với các chủng gây bệnh thường gặp. Trên lâm sàng, giá trị AUC_0-24/MIC của kháng sinh nhóm quinolon cho dự báo hiệu quả điều trị tốt khác biệt giữa các nghiên cứu và thường trên 100-125 đối với các nhiễm khuẩn Gram-âm và trên 30 đối với vi khuẩn Gram-dương. Đồng thời chỉ số Cpeak/MIC từ 8-10 cũng dự báo hiệu quả điều trị tốt với nhóm kháng sinh này.

b) Ứng dụng chỉ số PK/PD để thiết kế chế độ liều điều trị:

- Từ những khuyến cáo trên, người ta đề xuất các mức liều dùng cho cả các kháng sinh cũ và mới, đặc biệt có ích với các chủng đề kháng, khi các mức liều thông thường không có hiệu quả. Để tối ưu hóa điều trị, tăng khả năng đạt chỉ số PK/PD khuyến cáo, trong một số trường hợp, phải thay đổi chế độ liều của kháng sinh và sự thay đổi này được áp dụng chủ yếu cho những trường hợp sau:

+ Người bệnh có thay đổi thông số dược động học của kháng sinh (Người bệnh Người bệnh khoa điều trị tích cực, người bệnh bỏng nặng, béo phì, tiểu đường, người bệnh suy gan, suy thận, người già, trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ...). Đây là những trường hợp có thay đổi dược động học (PK) dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong máu. Lúc này việc hiệu chỉnh liều của thuốc sẽ được tính toán dựa vào các công thức hiệu chỉnh theo thông số dược động học của cá thể người bệnh hoặc dựa vào dược động học quần thể và cần giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu

(Therapeutic Drug Monitoring - TDM).

+ Người bệnh mắc các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng do các chủng vi khuẩn kháng thuốc: nhiễm khuẩn huyết do trực khuẩn mủ xanh, viêm phổi bệnh viện do trực khuẩn Gram-âm, nhiễm khuẩn trên người bệnh có dụng cụ nhân tạo.... Những trường hợp này MIC tăng cao nên mức liều dùng thông thường không đáp ứng hiệu quả điều trị, do đó cần tăng liều. Việc tăng liều nhằm đạt chỉ số PK/PD khuyến cáo.

- Cho đến nay, các phương pháp tối ưu hóa chế độ liều nhằm gia tăng hiệu quả điều trị của kháng sinh, gia tăng khả năng đạt được chỉ số PK/PD trong điều kiện có gia tăng tính kháng của các nhóm kháng sinh được tập trung chủ yếu vào 2 nhóm kháng sinh beta-lactam và aminoglycosid.

c) Ứng dụng chỉ số PK/PD để ngăn ngừa kháng thuốc:

- Để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc quan trọng là đảm bảo nồng độ thuốc trong máu phù hợp để có được Cpeak/MIC và AUC/MIC như mong muốn. Các nghiên cứu cho thấy các giá trị PK/PD cần đạt được để ngăn ngừa chủng đột biến thường cao hơn giá trị để đạt hiệu quả điều trị.

- Về AUC/MIC:

+ Khi nghiên cứu chỉ số AUC/MIC của kháng sinh nhóm quinolon, một số nghiên cứu chỉ ra rằng có thể hạn chế kháng thuốc bằng cách tăng chỉ số này: chỉ số AUC/MIC đạt giá trị 100 đủ để ngăn chặn đột biến kháng thuốc, trong khi nếu chỉ số này từ 25-100 thì được coi là nằm trong cửa sổ chọn lọc kháng thuốc. Tuy nhiên, một nghiên cứu in vitro khác cho thấy AUC/MIC là 52 sẽ làm gia tăng chủng kháng, trong khi chỉ số này đạt giá trị 157 thì không thấy xuất hiện chủng kháng.

+ Một số nghiên cứu in vitro cũng chứng minh liều thấp kéo dài của vancomycin với AUC/MIC < 250 có liên quan đến sự phát triển đề kháng của các chủng S. aureus nhóm II không có gen điều hòa agr, tuy nhiên liều 750mg hoặc 1g tương ứng với tỷ số AUC/MIC là 382 hoặc 510 không cho thấy sự thay đổi trong tính kháng của chủng tụ cầu này. Dữ liệu này cũng chỉ ra khả năng tạo chủng đột biến do dùng liều thấp kéo dài vancomycin.

+ Tuy nhiên giá trị AUC/MIC để ngăn ngừa chủng kháng chưa thống nhất giữa các nghiên cứu và cần thêm các nghiên cứu lâm sàng để khẳng định giá trị này.

- Về Cpeak/MIC:

+ Một số nghiên cứu in vitro cho thấy chỉ số Cpeak/MIC < 8 đối với các quinolon được coi là một yếu tố nguy cơ gây phát triển các chủng vi khuẩn Gram-âm kháng kháng sinh còn khi Cpeak/MIC >10 lại có khả năng ức chế quần thể đột biến kháng thuốc và ngăn ngừa tử vong do phát triển chủng kháng trong điều trị.

+ Các nghiên cứu in vitro với enoxacin và netilmicin cũng cho thấy nếu Cpeak/MIC < 8 có khả năng làm tăng số chủng vi khuẩn đột biến kháng thuốc.

+ Như vậy, các nghiên cứu đã cho thấy Cpeak/MIC thực sự có vai trò tác động đến kháng thuốc trong liệu trình điều trị. Tuy nhiên, giá trị tối ưu của chỉ số này rất khác biệt giữa các nhóm kháng sinh và tùy thuộc vào từng cặp kháng sinh - vi khuẩn. Do vậy, cần thêm các nghiên cứu để làm rõ mối liên quan của các cơ chế kháng khác nhau với các thông số động học của thuốc để áp dụng tối ưu các mô hình dược lực học trong lĩnh vực này.

CÁC NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG KHÁNG SINH

1. LỰA CHỌN KHÁNG SINH VÀ LIỀU LƯỢNG

- Lựa chọn thuốc kháng sinh phụ thuộc hai yếu tố: người bệnh và vi khuẩn gây bệnh. Yếu tố liên quan đến người bệnh cần xem xét bao gồm: lứa tuổi, tiền sử dị ứng thuốc, chức năng gan - thận, tình trạng suy giảm miễn dịch, mức độ nặng của bệnh, bệnh mắc kèm, cơ địa dị ứng… Nếu là phụ nữ: cần lưu ý đối tượng phụ nữ có thai, đang cho con bú để cân nhắc lợi ích/nguy cơ. Về vi khuẩn: loại vi khuẩn, độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn. Cần cập nhật tình hình kháng kháng sinh để có lựa chọn phù hợp. Cần lưu ý các biện pháp phối hợp để làm giảm mật độ vi khuẩn và tăng nồng độ kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn như làm sạch ổ mủ, dẫn lưu, loại bỏ tổ chức hoại tử… khi cần.

- Chính sách kê đơn kháng sinh nhằm giảm tỷ lệ phát sinh vi khuẩn kháng thuốc và đạt được tính kinh tế hợp lý trong điều trị. Với những kháng sinh mới, phổ rộng, chỉ định sẽ phải hạn chế cho những trường hợp có bằng chứng là các kháng sinh đang dùng đã bị kháng.

- Liều dùng của kháng sinh phụ thuộc nhiều yếu tố: tuổi người bệnh, cân nặng, chức năng gan - thận, mức độ nặng của bệnh. Do đặc điểm khác biệt về dược động học, liều lượng cho trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và nhũ nhi có hướng dẫn riêng theo từng chuyên luận. Liều lượng trong các tài liệu hướng dẫn chỉ là gợi ý ban đầu. Không có liều chuẩn cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng. Kê đơn không đủ liều sẽ dẫn đến thất bại điều trị và tăng tỷ lệ vi khuẩn kháng thuốc. Ngược lại, với những kháng sinh có độc tính cao, phạm vi điều trị hẹp (ví dụ: các aminoglycosid, polypeptide), phải bảo đảm nồng độ thuốc trong máu theo khuyến cáo để tránh độc tính, do vậy, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu nên được triển khai.

2. SỬ DỤNG KHÁNG SINH DỰ PHÒNG

- Kháng sinh dự phòng (KSDP) là việc sử dụng kháng sinh trước khi xảy ra nhiễm khuẩn nhằm mục đích ngăn ngừa hiện tượng này.

- KSDP nhằm giảm tần xuất nhiễm khuẩn tại vị trí hoặc cơ quan được phẫu thuật, không dự phòng nhiễm khuẩn toàn thân hoặc vị trí cách xa nơi được phẫu thuật 10.

a) Chỉ định sử dụng KSDP (Phụ lục 2, 3):

- Phẫu thuật được chia làm 4 loại: Phẫu thuật sạch, phẫu thuật sạch - nhiễm, phẫu thuật nhiễm và phẫu thuật bẩn (theo phụ lục…).

- KSDP được chỉ định cho tất cả các can thiệp phẫu thuật thuộc phẫu thuật sạch - nhiễm.

- Trong phẫu thuật sạch, liệu pháp kháng sinh dự phòng nên áp dụng với một số can thiệp ngoại khoa nặng, có thể ảnh hưởng tới sự sống còn và/hoặc chức năng sống (phẫu thuật chỉnh hình, phẫu thuật tim và mạch máu, phẫu thuật thần kinh, phẫu thuật nhãn khoa)

- Phẫu thuật nhiễm và phẫu thuật bẩn: kháng sinh đóng vai trò trị liệu. KSDP không ngăn ngừa nhiễm khuẩn mà ngăn ngừa nhiễm khuẩn đã xảy ra không phát triển.

b) Lựa chọn kháng sinh dự phòng:

- Kháng sinh có phổ tác dụng phù hợp với các chủng vi khuẩn chính thường gây nhiễm khuẩn tại vết mổ cũng như tình trạng kháng thuốc tại địa phương, đặc biệt trong từng bệnh viện

- Kháng sinh ít hoặc không gây tác dụng phụ hay các phản ứng có hại, độc tính của thuốc càng ít càng tốt. Không sử dụng các kháng sinh có nguy cơ gây độc không dự đoán được và có mức độ gây độc nặng không phụ thuộc liều

(VD: kháng sinh nhóm phenicol và sunfamid gây giảm bạch cầu miễn dịch dị ứng, hội chứng Lyell).

- Kháng sinh không tương tác với các thuốc dùng để gây mê (VD polymyxin, aminosid).

- Kháng sinh ít có khả năng chọn lọc vi khuẩn đề kháng kháng sinh và thay đổi hệ vi khuẩn thường trú.

- Khả năng khuếch tán của kháng sinh trong mô tế bào phải cho phép đạt nồng độ thuốc cao hơn nồng kháng khuẩn tối thiểu của vi khuẩn gây nhiễm.

- Liệu pháp kháng sinh dự phòng có chi phí hợp lý, thấp hơn chi phí kháng sinh trị liệu lâm sàng.

c) Liều kháng sinh dự phòng: Liều KSDP tương đương liều điều trị mạnh nhất của kháng sinh đó (Phụ lục 2).

d) Đường dùng thuốc

- Đường tĩnh mạch: Thường được lựa chọn do nhanh đạt nồng độ thuốc trong máu và mô tế bào.

- Đường tiêm bắp: có thể sử dụng nhưng không đảm bảo về tốc độ hấp thu của thuốc và không ổn định

- Đường uống: Chỉ dùng khi chuẩn bị phẫu thuật trực tràng, đại tràng

- Đường tại chỗ: Hiệu quả thay đổi theo từng loại phẫu thuật (trong phẫu thuật thay khớp, sử dụng chất xi măng tẩm kháng sinh)

e) Thời gian dùng thuốc

- Thời gian sử dụng kháng sinh dự phòng nên trong vòng 60 phút trước khi tiến hành phẫu thuật và gần thời điểm rạch da.

- Cephalosporins tiêm tĩnh mạch trong 3 - 5 phút ngay trước thủ thuật và đạt nồng độ cần thiết ở da sau vài phút.

- Vancomycin và ciprofloxacin cần phải được dùng trước MỘT GIỜ và HOÀN THÀNH việc truyền trước khi bắt đầu rạch da.

- Clindamycin cần được truyền xong trước 10 - 20 phút.

- Gentamicin cần được dùng 1 liều duy nhất 5 mg/kg để tối đa hóa sự thấm vào mô và giảm thiểu độc tính. Nếu người bệnh lọc máu hoặc ClCr < 20 ml/phút, dùng liều 2 mg/kg.

- Đối với phẫu thuật mổ lấy thai, KSDP có thể dùng trước khi rạch da hoặc sau khi kẹp dây rốn để giảm biến chứng nhiễm khuẩn ở mẹ.

- Bổ sung liều trong thời gian phẫu thuật:

+ Trong phẫu thuật tim kéo dài hơn 4 giờ, cần bổ sung thêm một liều kháng sinh.

+ Trong trường hợp mất máu với thể tích trên 1500ml ở người lớn, và trên 25ml/kg ở trẻ em, nên bổ sung liều KSDP sau khi bổ sung dịch thay thế.

g) Lưu ý khi sử dụng KSDP:

- Không dùng kháng sinh để dự phòng cho các nhiễm khuẩn liên quan đến chăm sóc sau mổ và những nhiễm khuẩn xảy ra trong lúc mổ.

- Nguy cơ khi sử dụng KSDP:

+ Dị ứng thuốc.

+ Sốc phản vệ.

+ Tiêu chảy do kháng sinh.

+ Nhiễm khuẩn do vi khuẩn Clostridium difficile.

+ Vi khuẩn đề kháng kháng sinh.

+ Lây truyền vi khuẩn đa kháng.

3. SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ THEO KINH NGHIỆM

- Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm khi chưa có bằng chứng về vi khuẩn học do không có điều kiện nuôi cấy vi khuẩn (do không có Labo vi sinh, không thể lấy được bệnh phẩm), hoặc khi đã nuôi cấy mà không phát hiện được nhưng có bằng chứng lâm sàng rõ rệt về nhiễm khuẩn.

- Phác đồ sử dụng kháng sinh theo kinh nghiệm là lựa chọn kháng sinh có phổ hẹp nhất gần với hầu hết các tác nhân gây bệnh hoặc với các vi khuẩn nguy hiểm có thể gặp trong từng loại nhiễm khuẩn.

- Kháng sinh phải có khả năng đến được vị trí nhiễm khuẩn với nồng độ hiệu quả nhưng không gây độc.

- Trước khi bắt đầu điều trị, cố gắng lấy mẫu bệnh phẩm để phân lập vi khuẩn trong những trường hợp có thể để điều chỉnh lại kháng sinh phù hợp hơn.

- Nên áp dụng mọi biện pháp phát hiện nhanh vi khuẩn khi có thể (Xem Chương II. Đại cương về vi khuẩn học) để có được cơ sở đúng đắn trong lựa chọn kháng sinh ngay từ đầu.

- Nếu không có bằng chứng về vi khuẩn sau 48 giờ điều trị, cần đánh giá lại lâm sàng trước khi quyết định tiếp tục sử dụng kháng sinh.

- Cần thường xuyên cập nhật tình hình dịch tễ và độ nhạy cảm của vi khuẩn tại địa phương để lựa chọn được kháng sinh phù hợp.

4. SỬ DỤNG KHÁNG SINH KHI CÓ BẰNG CHỨNG VI KHUẨN HỌC

- Nếu có bằng chứng rõ ràng về vi khuẩn và kết quả của kháng sinh đồ, kháng sinh được lựa chọn là kháng sinh có hiệu quả cao nhất với độc tính thấp nhất và có phổ tác dụng hẹp nhất gần với các tác nhân gây bệnh được phát hiện.

- Ưu tiên sử dụng kháng sinh đơn độc.

- Phối hợp kháng sinh chỉ cần thiết nếu:

+ Chứng minh có nhiễm đồng thời nhiều loại vi khuẩn nên cần phối hợp mới đủ phổ tác dụng (đặc biệt những trường hợp nghi ngờ có vi khuẩn kỵ khí hoặc vi khuẩn nội bào).

+ Hoặc khi gặp vi khuẩn kháng thuốc mạnh, cần phối hợp để tăng thêm tác dụng.

+ Hoặc khi điều trị kéo dài, cần phối hợp để giảm nguy cơ kháng thuốc (ví dụ: điều trị lao, HIV…).

5. LỰA CHỌN ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC

- Đường uống là đường dùng được ưu tiên vì tính tiện dụng, an toàn và giá thành rẻ. Cần lưu ý lựa chọn kháng sinh có sinh khả dụng cao và ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn (Bảng I.8).

- Sinh khả dụng từ 50% trở lên là tốt, từ 80% trở lên được coi là hấp thu đường uống tương tự đường tiêm. Những trường hợp này chỉ nên dùng đường tiêm khi không thể uống được. Việc chọn kháng sinh mà khả năng hấp thu ít bị ảnh hưởng bởi thức ăn sẽ bảo đảm được sự tuân thủ điều trị của người bệnh tốt hơn và khả năng điều trị thành công cao hơn.

- Đường tiêm chỉ được dùng trong những trường hợp sau:

+ Khi khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa bị ảnh hưởng (do bệnh lý đường tiêu hóa, khó nuốt, nôn nhiều…).

+ Khi cần nồng độ kháng sinh trong máu cao, khó đạt được bằng đường uống: điều trị nhiễm khuẩn ở các tổ chức khó thấm thuốc (viêm màng não, màng trong tim, viêm xương khớp nặng…), nhiễm khuẩn trầm trọng và tiến triển nhanh.

Tuy nhiên, cần xem xét chuyển ngay sang đường uống khi có thể.

Bảng I.8. Sinh khả dụng của một số kháng sinh đường uống

Ghi chú:            ¯ Giảm hấp thu

                        ± Không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể

6. ĐỘ DÀI ĐỢT ĐIỀU TRỊ

- Độ dài điều trị phụ thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn và sức đề kháng của người bệnh. Các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và trung bình thường đạt kết quả sau 7 - 10 ngày nhưng những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn ở những tổ chức mà kháng sinh khó thâm nhập (màng tim, màng não, xương-khớp…), bệnh lao… thì đợt điều trị kéo dài hơn nhiều. Tuy nhiên, một số bệnh nhiễm khuẩn chỉ cần một đợt ngắn như nhiễm khuẩn tiết niệu - sinh dục chưa biến chứng (khoảng 3 ngày, thậm chí một liều duy nhất).

- Sự xuất hiện nhiều kháng sinh có thời gian bán thải kéo dài đã cho phép giảm được đáng kể số lần dùng thuốc trong đợt điều trị, làm dễ dàng hơn cho việc tuân thủ điều trị của người bệnh; ví dụ: dùng azithromycin chỉ cần một đợt 3 - 5 ngày, thậm chí một liều duy nhất.

- Không nên điều trị kéo dài để tránh kháng thuốc, tăng tỷ kệ xuất hiện tác dụng không mong muốn và tăng chi phí điều trị.

7. LƯU Ý TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ ĐỘC TÍNH KHI SỬ DỤNG KHÁNG SINH

- Tất cả các kháng sinh đều có thể gây ra tác dụng không mong muốn (ADR), do đó cần cân nhắc nguy cơ/lợi ích trước khi quyết định kê đơn. Mặc dù đa số trường hợp ADR sẽ tự khỏi khi ngừng thuốc nhưng nhiều trường hợp hậu quả rất trầm trọng, ví dụ khi gặp hội chứng Stevens - Johnson, Lyell… ADR nghiêm trọng có thể dẫn tới tử vong ngay là sốc phản vệ. Các loại phản ứng quá mẫn thường liên quan đến tiền sử dùng kháng sinh ở người bệnh, do đó phải khai thác tiền sử dị ứng, tiền sử dùng thuốc ở người bệnh trước khi kê đơn và phải luôn sẵn sàng các phương tiện chống sốc khi sử dụng kháng sinh.

- Gan và thận là 2 cơ quan chính thải trừ thuốc, do đó sự suy giảm chức năng những cơ quan này dẫn đến giảm khả năng thải trừ kháng sinh, kéo dài thời gian lưu của thuốc trong cơ thể, làm tăng nồng độ dẫn đến tăng độc tính. Do đó phải thận trọng khi kê đơn kháng sinh cho người cao tuổi, người suy giảm chức năng gan - thận vì tỷ lệ gặp ADR và độc tính cao hơn người bình thường.

- Vị trí bài xuất chính chỉ nơi kháng sinh đi qua ở dạng còn hoạt tính. Từ Bảng I.9 cho thấy hai kháng sinh có thể ở cùng một nhóm nhưng đặc tính dược động học không giống nhau. Đặc điểm này giúp cho việc lựa chọn kháng sinh theo cơ địa người bệnh.

- Cần hiệu chỉnh lại liều lượng và/hoặc khoảng cách đưa thuốc theo chức năng gan - thận để tránh tăng nồng độ quá mức cho phép với những kháng sinh có độc tính cao trên gan và/hoặc thận.

- Với người bệnh suy thận, phải đánh giá chức năng thận theo độ thanh thải creatinin và mức liều tương ứng sẽ được ghi ở mục “Liều dùng cho người bệnh suy thận”.

- Với người bệnh suy gan, không có thông số hiệu chỉnh như với người bệnh suy thận mà phải tuân theo hướng dẫn của nhà sản xuất, thường là căn cứ vào mức độ suy gan theo phân loại Child-Pugh.

Bảng I.9. Cơ quan bài xuất chính của một số kháng sinh

Những nội dung chính trong các nguyên tắc trên được tóm tắt thành nguyên tắc MINDME (Bảng I.10).

Bảng I.10. Nguyên tắc MINDME trong sử dụng kháng sinh

KẾT LUẬN

Để điều trị thành công nhiễm khuẩn phụ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm tình trạng bệnh lý, vị trí nhiễm khuẩn và sức đề kháng của người bệnh. Các kiến thức về phân loại kháng sinh, về PK/PD sẽ giúp cho việc lựa chọn kháng sinh và xác định lại chế độ liều tối ưu cho từng nhóm kháng sinh, là cơ sở để thực hiện các nguyên tắc sử dụng kháng sinh hợp lý. Đây cũng là những nội dung quan trọng đối với mỗi thầy thuốc để bảo đảm hiệu quả - an toàn - kinh tế và giảm tỷ lệ kháng kháng sinh trong điều trị.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Antibiotic Expert Group (2010), Principles of antimicrobial use, in: Therapeutic Guidelines: Antibiotic, Melbourne (pp. 1 - 28).

2. Andes D., Craig W. A. (2002), Animal model pharmacokinetics and pharmacodynamics: A critical review. Int J Antimicrob Agents,19(4): pp 261-268.

3. Bergman S. J., et al.(2007), Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of antibiotic use in high-risk populations, Infect Dis Clin North Am, pp 821-846.

4. Bennett P. N., Brown M. J. (2003), Antibacterial drugs, Churchil Livingstone

5. British National Formulary 64th (2012), Chapter 5. Infection - Antibacterial Drugs, Royal Pharmaceutical Society.

6. Goodman & Gilman's Pharmacology (2011), General Principles of Antimicrobial Therapy, The McGraw-Hill Companies.

7. Jacobs M. R.(2001), Optimisation of antimicrobial therapy using pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, Clin Microbiol Infect, 7(11) 589-596.

8. Lampiris H.W, Maddix D.S (2009), Clinical Use of Antimicrobial Agents, in:Basic & Clinical Pharmacology (Bertram G. K. Masters S. B., Trevor A.J.), The McGraw-Hill Companies.

9. Nightingale C.H, et al.(2007), Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Clinical Practice, Informa healthcare, New York.

10. Eugénie Bergogne-Bérézin Pierre Dellamonica; (2004), Antibiothérapie en practique clinique.

11. Network Scottish Intercollegiate Guidelines, Antibiotic prophylaxis in surgery. 2014

Chương II

ĐẠI CƯƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC

ĐẠI CƯƠNG VỀ VI KHUẨN HỌC

Thế giới sinh vật bao gồm động vật, thực vật và sinh vật đơn bào (protista); vì kích thước nhỏ bé của chúng nên người ta thường gọi chung là vi sinh vật. Dựa vào cấu tạo chúng được chia thành 2 loại: Vi sinh vật bậc cao và vi sinh vật bậc thấp. Vi sinh vật bậc cao là những tế bào có nhân thật (Eucaryota, giống tế bào động hoặc thực vật) bao gồm nấm và động vật nguyên sinh. Vi sinh vật bậc thấp trái lại, có tiền nhân (Procaryota, không có màng nhân) bao gồm vi khuẩn và tảo lam (không gây bệnh). Virus là vi sinh vật nhỏ hơn và cấu tạo đơn sơ hơn nữa - tức không phải là tế bào mà chỉ là những hạt có chức năng sống - nhân lên (sinh sản) khi ở trong những tế bào sống. Bài này chỉ giới thiệu về vi khuẩn.

1. KHÁI QUÁT VỀ VI KHUẨN

a) Độ lớn: rất nhỏ (đường kính thân thường từ 0,5 đến 1m và chiều dài từ 2 đến 5m); đơn vị tính độ lớn của vi khuẩn là micromet, viết tắt là m (10-6 m hay 10-3 mm).

b) Hình thể: có 3 loại hình thể chính là hình cầu (gọi là cầu khuẩn; ví dụ: tụ cầu, liên cầu, phế cầu, lậu cầu, não mô cầu…), hình ống (gọi là trực khuẩn; ví dụ E. coli, mủ xanh, than, uốn ván…) và hình cong mềm mại xoắn lò xo (gọi là xoắn khuẩn; ví dụ giang mai…). Ngoài ra, có một số hình dạng khác như: trực khuẩn ngắn gọi là cầu trực khuẩn như vi khuẩn dịch hạch hoặc trực khuẩn cong cứng hình helix như Helicobacter pylori hay hình dấu phẩy như vi khuẩn tả.

c) Tính chất bắt màu: vì vi khuẩn rất nhỏ nên phải nhuộm cho chúng có màu rực rỡ mới có thể phát hiện được hình thể của chúng dưới kính hiển vi phóng đại 1000 lần.

- Nhuộm Gram: là phương pháp nhuộm quan trọng, được áp dụng cho phần lớn các loại vi khuẩn và hỗ trợ đắc lực cho việc chẩn đoán & điều trị sớm bệnh nhiễm khuẩn. Nhuộm Gram vừa giúp ta nhận định được hình dạng của vi khuẩn, vừa phân biệt được nó là Gram-dương hay Gram-âm; từ đó ta có hướng chọn kháng sinh thích hợp để diệt vi khuẩn nghi ngờ là tác nhân gây bệnh. Ví dụ, nếu tác nhân gây bệnh nghi ngờ là vi khuẩn Gram-dương thì nên chọn những kháng sinh có phổ tác dụng chọn lọc trên Gram-dương nhiều hơn như penicilin G hoặc cephalosporin thế hệ 1; ngược lại nếu vi khuẩn gây bệnh nghi ngờ là trực khuẩn Gram-âm thì nên chọn amoxicilin hay cephalosporin thế hệ 3 hoặc nhóm aminosid. Sự khác biệt cơ bản giữa vi khuẩn Gram-dương và Gram-âm là ở cấu trúc vách của tế bào (cell wall).

- Nhuộm Ziehl-Neelsen là phương pháp nhuộm dành riêng cho các vi khuẩn kháng cồn và acid (do vách có chứa nhiều lipid và acid mycolic) như vi khuẩn lao, phong.

d) Tính chất chuyển hóa: dựa vào nhu cầu oxy tự do cho quá trình chuyển hóa, người ta chia vi khuẩn thành các loại sau:

- Hiếu khí bắt buộc (obligate aerobe): có oxy mới phát triển tốt, ví dụ trực khuẩn mủ xanh, phẩy khuẩn tả…

- Kị khí bắt buộc (obligate anaerobe): chỉ phát triển được trong điều kiện hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn không có oxy; thậm chí gặp oxy tự do là chết, ví dụ trực khuẩn uốn ván, hoại thư sinh hơi, Bacteroides…

- Hiếu kị khí tùy tiện (facultative anaerobe): phát triển được cả khi có hay không có oxy, ví dụ các trực khuẩn đường ruột (E. coli, thương hàn, lỵ…) tụ cầu, liên cầu…

- Vi hiếu khí (microaerophile): cần một lượng nhỏ O₂ và nhiều CO₂ hơn, ví dụ lậu cầu, phế cầu, trực khuẩn Haemophilus influenzae…

2. CẤU TẠO TẾ BÀO VI KHUẨN

Hình I-3. Sơ đồ cấu tạo tế bào vi khuẩn

- Bốn thành phần cấu tạo quan trọng từ ngoài vào trong của tế bào vi khuẩn là:

+ Vách (cell wall): bộ khung murein của vách là do peptidoglycan tạo thành. Ở vi khuẩn Gram-dương bộ khung này gồm nhiều lớp peptidoglycan xếp lên nhau; ở Gram-âm chỉ là 1 lớp peptidoglycan nhưng lại được 1 màng ngoài có cấu tạo phức tạp bao bọc. Vách có nhiệm vụ: tạo hình dạng & bảo vệ cơ học cho tế bào và tham gia vào quá trình sinh sản (nhân lên) của tế bào.

+ Màng bào tương (plasma membrane) có chức năng thẩm thấu chọn lọc.

+ Bào tương với rất nhiều ribosome là nơi sinh tổng hợp protein - các enzym và thành tố thiết yếu cho quá trình sinh trưởng và phát triển của tế bào.

+ Acid nucleic gồm nhiễm sắc thể - vùng nhân (ADN) và các phân tử ADN ngoài nhân (plasmid); ADN chứa mật mã di truyền (gen) quy định các đặc tính của tế bào. Plasmid có thể tự truyền được các gen của nó từ tế bào này sang tế bào khác. Đáng lưu ý là: trên nhiễm sắc thể và plasmid có thể tồn tại transposons - “gen nhảy” (đoạn ADN có thể nhảy từ nhiễm sắc thể vào plasmid và ngược lại hoặc từ plasmid này sang plasmid khác).

- Bốn thành phần cấu tạo cơ bản nêu trên cũng chính là 4 vị trí tác động của thuốc kháng sinh trên tế bào vi khuẩn.

3. HỆ VI KHUẨN Ở CƠ THỂ NGƯỜI BÌNH THƯỜNG

a) Vi hệ bình thường ở người

- Khái niệm:

+ Những quần thể vi sinh vật cư trú trên da và niêm mạc các hốc tự nhiên của cơ thể người gọi là vi hệ bình thường (normal microflora - normal microbiota). Hầu hết những quần thể vi sinh vật đó là vi khuẩn nên người ta còn gọi chúng là hệ vi khuẩn bình thường (normal bacteriaflora).

+ Trên da và niêm mạc các hốc tự nhiên - khoang rỗng có tiếp xúc với môi trường bên ngoài của cơ thể như miệng, mũi, họng, âm đạo, … luôn có rất nhiều vi sinh vật cư trú; nó bao gồm: những vi sinh vật có mặt thường xuyên (resident) tại đó và những vi sinh vật chỉ có mặt thoáng qua (transient). Một số phần của cơ thể như máu, dịch não tủy, các mô, các cơ quan nội tạng do cấu trúc và hàng rào miễn dịch, ở điều kiện bình thường hoàn toàn không có vi sinh vật.

- Số lượng: tùy từng vị trí trên cơ thể mà số lượng và chủng loại vi sinh vật có khác nhau (Hình I-4).

+ Số lượng các loài và số lượng cá thể của từng loài vi khuẩn thuộc vi hệ bình thường tại mỗi địa điểm thường đã không được nhìn nhận đúng. Trong thực tế, ví dụ ở da có tới 106/cm²; trong khoang miệng có tới 109/ml nước bọt; ở đại tràng có tới 1011/gam phân khô và trong dịch âm đạo có tới 107/ml dịch. Số lượng vi khuẩn trong tá tràng (duodenum) và hỗng tràng (jejunum) có ít hơn, chỉ khoảng <104/ml và chủ yếu là Streptococcus và Lactobacteria.

+ Về số lượng vi khuẩn kị khí so với vi khuẩn hiếu khí: ở chỗ nào vi khuẩn kị khí cũng nhiều hơn. Ví dụ, tỉ lệ vi khuẩn kị khí/vi khuẩn hiếu khí là 10/1 ở da, ở bộ phận sinh dục (ngoài), âm đạo, đường tiểu dưới; là 30/1 ở niêm mạc miệng và 100-1000/1 ở đại tràng.

+ Trong cuộc sống chung, các loài vi khuẩn hiếu khí sử dụng oxy tạo ra môi trường vi khí hậu thuận lợi cho các vi khuẩn kị khí; vi khuẩn kị khí phát triển lại cung cấp cho vi khuẩn hiếu khí những sản phẩm chuyển hóa cần thiết, tạo ra sự hiệp đồng vi sinh (microbial synergism). Bằng nhiều cơ chế khác nhau, trong điều kiện bình thường các quần thể vi sinh vật sinh sống và phát triển ở trạng thái cân bằng sinh học tại nơi cư trú (Hình I-4).

Hình I-4. Vi hệ bình thường ở cơ thể người

b) Vai trò của vi hệ bình thường

- Những vi sinh vật luôn cư trú trên bề mặt của cơ thể là những vi sinh vật hội sinh (commensal), chúng không hẳn có lợi và cũng không hẳn có hại. Chúng sinh sản nhiều hay ít phụ thuộc vào nhiều yếu tố sinh lí khác nhau như nhiệt độ, độ ẩm và một số chất dinh dưỡng hay ức chế nhất định. Cho sự sống của cơ thể thì không quan trọng, nhưng ở một số vùng của cơ thể thì vi hệ bình thường đóng vai trò nhất định trong việc giữ thăng bằng cho sức khỏe và chức năng bình thường của cơ thể.

- Ở trong đường ruột, các thành viên của vi hệ sinh tổng hợp vitamin K và hỗ trợ cho việc hấp thu thức ăn. Trên niêm mạc và da, các vi sinh vật cư trú thường xuyên có tác dụng ngăn cản sự tồn tại và xâm lấn của vi sinh vật gây bệnh, có thể do cơ chế “cạnh tranh sinh học”.

- Ở bất kì nơi cư trú nào cũng tồn tại những vi sinh vật có thể gây bệnh (facultative pathogen) khi có cơ hội, đó là khi môi trường thay đổi hoặc do bị chấn thương và chúng xâm nhập được vào mô hoặc vào máu. Ví dụ, liên cầu cư trú ở họng và đường hô hấp trên; nhưng khi một số lượng lớn vi khuẩn vào máu (do tổn thương tại chỗ) có thể gây bệnh viêm nội tâm mạc (endocarditis). Bacteroides là “cư dân” ở đại tràng thì vô hại, nhưng nếu chúng xâm nhập vào ổ bụng hoặc do chấn thương chúng cùng các vi khuẩn khác xâm nhập vào mô sẽ gây nên những nhiễm khuẩn có mủ và có thể dẫn đến nhiễm khuẩn máu.

- Như vậy, các vi sinh vật thuộc vi hệ bình thường còn được coi là những tác nhân gây bệnh cơ hội (opportunistic pathogens). Cần chú ý điều này để chọn kháng sinh phù hợp khi dùng kháng sinh dự phòng trong các phẫu thuật sạch; ví dụ: từ da, vi khuẩn đứng hàng đầu có thể gây nhiễm khuẩn sau mổ là tụ cầu vàng thì ta chọn cephalosporin thế hệ 1; từ đường tiêu hóa, thường là do các trực khuẩn Gram-âm (họ Enterobacteriaceae) thì chọn cephalosporin thế hệ 3.

- Đáng lưu ý: mỗi một điều trị bằng kháng sinh là một lần tác động vào sự cân bằng của vi hệ bình thường: vi khuẩn nhạy cảm bị tiêu diệt, dưới áp lực chọn lọc, những vi sinh vật đề kháng kháng sinh (đang sử dụng) được giữ lại, sinh sản mạnh (quá sản) thay thế những vi khuẩn đã bị tiêu diệt, làm mất cân bằng cho đại sinh vật - cơ thể người. Mất cân bằng trong vi hệ bình thường cũng có thể phát triển thành bệnh, ví dụ rối loạn tiêu hóa sau khi dùng kháng sinh phổ rộng đường uống dài ngày hoặc viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile hoặc bị viêm âm đạo do nấm sau khi đặt kháng sinh kháng khuẩn dài ngày.

Kết luận: chỉ dùng thuốc kháng khuẩn khi có nhiễm khuẩn do vi khuẩn gây ra và phải giám sát diễn biến ở người bệnh trong quá trình điều trị bằng kháng sinh (không chỉ theo dõi hiệu quả diệt vi khuẩn gây bệnh mà còn cả những ảnh hưởng không mong muốn của thuốc tới cơ thể & vi hệ bình thường)!

VAI TRÒ CỦA VI SINH LÂM SÀNG VỚI SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ

I. MỘT SỐ KHÁI NIỆM

Nhiễm khuẩn - nhiễm vi sinh vật, trong đó có nhiễm khuẩn vẫn đang là bệnh hay gặp ở nước ta. Để điều trị bệnh nhiễm khuẩn chúng ta hiện đang có rất nhiều sản phẩm thuốc kháng khuẩn (antibacterial antibiotics) trên thị trường. Nhằm sử dụng kháng sinh hợp lý cho từng người bệnh bác sỹ điều trị cần biết rõ tác nhân/vi khuẩn gây bệnh là gì và độ nhạy cảm của chúng với kháng sinh ra sao để có thể lựa chọn được loại thuốc có tác dụng tốt nhất trên vi khuẩn gây bệnh và ít gây tác dụng không mong muốn nhất cho người bệnh đó.

Xét nghiệm Vi sinh y học phục vụ cho chẩn đoán và điều trị tại các bệnh viện, gọi là Vi sinh lâm sàng. Không những thế, kết quả xét nghiệm Vi sinh còn giúp ích cho việc phòng bệnh, đặc biệt quan trọng là nhiễm khuẩn bệnh viện.

Kháng sinh điều trị (antibiotic therapy) là đưa kháng sinh vào cơ thể nhằm diệt vi khuẩn gây bệnh trong cơ thể; như vậy xuất hiện mối quan hệ có tác dụng qua lại của 3 yếu tố: cơ thể, vi khuẩn và kháng sinh.

- Cơ thể (khả năng chống đỡ của cơ thể; bao gồm: hệ miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào).

- Vi khuẩn gây bệnh (số lượng, độc lực và đường xâm nhập).

- Kháng sinh (phổ tác dụng, động dược học và dược lực học).

Điều trị một người bệnh bị nhiễm khuẩn bằng kháng sinh thành công hay thất bại đều phải xem xét cả 3 yếu tố trên.

Nguồn gốc vi sinh vật gây bệnh: Vi sinh vật bao gồm (theo độ lớn giảm dần): động vật nguyên sinh (protozoa) ví dụ amíp, nấm (fungi) ví dụ Candida albicans, vi khuẩn (bacteria) ví dụ tụ cầu, Escherichia coli, … và virus (ví dụ sởi, cúm, bại liệt, …).

Vi khuẩn gây bệnh có thể từ bên ngoài/môi trường (nước, đất/bụi, không khí) xâm nhập vào cơ thể hoặc từ bên trong/chính cơ thể mình, đó là hệ vi sinh vật bình thường (normal microflora) trên cơ thể người (xem bài Đại cương về Vi khuẩn học).

Xét nghiệm Vi sinh lâm sàng: Xét nghiệm Vi sinh phục vụ chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn gồm có 2 phương pháp: chẩn đoán trực tiếp (tìm tác nhân//vi khuẩn gây bệnh) và chẩn đoán gián tiếp (tìm kháng thể trong huyết thanh người bệnh). Bài này tập trung giới thiệu phương pháp chẩn đoán trực tiếp.

Sau khi nuôi cấy phân lập và xác định/định danh được vi khuẩn gây bệnh, phòng xét nghiệm (gọi tắt là Labo) Vi sinh sẽ tiến hành tiếp kỹ thuật thử nghiệm độ nhạy cảm với kháng sinh (Antibiotic Susceptibility Test) gọi tắt là kháng sinh đồ, nhằm giúp bác sĩ chọn được thuốc thích hợp nhất cho điều trị.

II. CHẨN ĐOÁN TRỰC TIẾP

1. Lấy bệnh phẩm

Tùy từng bệnh (có thể là dịch, mủ, máu, …) nhưng phải đảm bảo nguyên tắc 3 đúng: đúng lúc, đúng vị trí và đúng kỹ thuật vô trùng.

- Đúng lúc (chưa dùng kháng sinh, lúc sốt cao, …) và đúng vị trí để đảm bảo trong bệnh phẩm có vi khuẩn gây bệnh.

- Đúng kỹ thuật vô trùng để đảm bảo bệnh phẩm không bị nhiễm tạp khuẩn, ví dụ từ da hoặc môi trường làm sai lệch kết quả xét nghiệm.

Lưu ý: phải vận chuyển ngay đến Labo Vi sinh hoặc cấy ngay vào môi trường bảo quản hay môi trường nuôi cấy và cũng vận chuyển sớm tới phòng xét nghiệm, nhằm giữ cho vi khuẩn sống.

2. Quy trình xét nghiệm

a) Chẩn đoán nhanh

- Kinh điển: nhuộm soi trực tiếp tìm vi khuẩn dựa vào hình thể, độ lớn và tính chất bắt màu cũng như cách sắp xếp của chúng, bằng phương pháp nhuộm Gram cho hầu hết các loại vi khuẩn và nhuộm Ziehl-Neelsen cho các vi khuẩn kháng cồn và acid, ví dụ lao. Riêng vi khuẩn tả, có thể soi tươi để phát hiện vi khuẩn dựa vào tính chất di động điển hình của nó.

- Hiện đại: nếu có điều kiện, có thể áp dụng một số kỹ thuật mới tìm vi khuẩn, ví dụ nhuộm huỳnh quang tìm vi khuẩn kháng acid - AFB (acid fast bacillus) dựa vào chất huỳnh quang gắn vào vỏ “sáp” hoặc dựa vào đoạn ADN đặc trưng như PCR (Polymerase Chain Reaction).

- Ưu điểm của phương pháp này là nhanh có kết quả (sau khoảng 30 phút đến 2 giờ) rất hữu ích cho lâm sàng: điều trị kịp thời, nhưng nhược điểm là không chính xác.

- Nhuộm soi có ưu điểm vượt trội là đơn giản, rẻ tiền, dễ áp dụng cho mọi phòng xét nghiệm nhưng nhược điểm là không chính xác, vì nhiều vi khuẩn có hình dạng & tính chất bắt màu giống nhau và không biết độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh.

- Nhuộm soi trực tiếp còn có vai trò quan trọng đối với Labo Vi sinh: giúp lựa chọn môi trường nuôi cấy& phân lập thích hợp cho công đoạn xét nghiệm tiếp theo.

- Kết quả nhuộm huỳnh quang hoặc PCR tuy chính xác hơn nhưng đòi hỏi trang thiết bị hiện đại và sinh phẩm không rẻ tiền.

b) Nuôi cấy: gồm 2 công đoạn

- Nuôi cấy trong môi trường phân lập hoặc tăng sinh tùy từng loại bệnh phẩm và vi khuẩn cần tìm để có dòng vi khuẩn thuần nhất.

- Xác định: định danh vi khuẩn gây bệnh dựa vào các đặc tính sinh vật hóa học và kháng nguyên của nó.

c) Kháng sinh đồ

Kháng sinh đồ là kỹ thuật xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh in vitro.

Thực hiện kháng sinh đồ nhằm 2 mục đích: định tính và định lượng mức độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh, vì thế có 2 kỹ thuật dựa trên 2 nguyên lý khác nhau.

Kỹ thuật khoanh giấy kháng sinh khuếch tán nhằm định tính: mỗi khoanh giấy thấm một loại kháng sinh với hàm lượng nhất định; chúng sẽ tạo ra các vùng ức chế có đường kính khác nhau sau khi nuôi cấy vi khuẩn. Dựa vào đường kính của vùng ức chế đo được mà xếp loại S (nhạy cảm), I (trung gian) hay R (đề kháng). WHO khuyến cáo tất cả các Labo Vi sinh áp dụng kỹ thuật Kirby-Bauer đã được chuẩn hóa nhằm đạt sự đồng nhất về kỹ thuật và nếu đảm bảo chất lượng, kết quả kháng sinh đồ của các Labo khác nhau (kể cả trong nước và nước ngoài) có thể so sánh được với nhau, được tổng hợp và phân tích để tìm ra đặc điểm và mức độ đề kháng của mỗi loài vi khuẩn ở từng bệnh viện/vùng/quốc gia giúp ích cho việc xây dựng phác đồ điều trị theo kinh nghiệm và cho công tác phòng bệnh.

Kỹ thuật pha loãng kháng sinh trong môi trường lỏng hoặc đặc nhằm định lượng: xác định nồng độ kháng sinh tối thiểu ức chế được sự phát triển của vi khuẩn (MIC - Minimal Inhibitory Concentration) hoặc nồng độ kháng sinh tối thiểu giết chết vi khuẩn (MBC - Minimal Bactericidal Concentration).

Ưu điểm của phương pháp nuôi cấy gồm phân lập, định danh vi khuẩn & kháng sinh đồ là kết quả chính xác nhưng nhược điểm là cần nhiều thời gian, ví dụ với vi khuẩn phát triển nhanh từ một số bệnh phẩm có thể sau 2 ngày có kết quả xét nghiệm; nhưng với những vi khuẩn phát triển chậm (ví dụ lao) hoặc có số lượng ít trong bệnh phẩm (ví dụ máu) hoặc do người bệnh đã dùng kháng sinh sẽ cần nhiều ngày hơn.

Cần nhiều thời gian - chậm có kết quả là lý do làm cho bác sỹ điều trị kém “mặn mà” với Vi sinh lâm sàng, khi chưa đánh giá đúng vai trò của xét nghiệm này.

Tuy kết quả nuôi cấy & kháng sinh đồ có thể là chậm với chính người bệnh ấy nhưng đó là bằng chứng giúp nhà lâm sàng tích lũy kinh nghiệm cho việc điều trị những người bệnh tương tự sau đó và đặc biệt là nó có ý nghĩa quan trọng cho công tác phòng bệnh/phòng dịch, nhất là nhiễm khuẩn bệnh viện.

III. VAI TRÒ CỦA VI SINH LÂM SÀNG VỚI SỬ DỤNG KHÁNG SINH HỢP LÝ

Kết quả xét nghiệm Vi sinh giúp:

1. Điều trị trực tiếp tác nhân gây bệnh cho từng người bệnh.

Khi có kết quả xét nghiệm về vi khuẩn gây bệnh và kháng sinh đồ, bác sỹ điều trị sẽ chọn được thuốc phù hợp nhất cho từng người bệnh; phù hợp nhất nghĩa là: thuốc có tác dụng tốt trên vi khuẩn mà có ít tác dụng không mong muốn nhất cho người bệnh đó.

2. Thống kê, phân tích kết quả, tìm ra:

- Vi khuẩn gây bệnh hay gặp ở từng khoa, bệnh viện, địa phương.

- Mức độ nhạy cảm/đề kháng kháng sinh của từng loại vi khuẩn ở từng khoa, bệnh viện, địa phương, toàn quốc.

Từ kết quả thống kê, phân tích chúng ta có thể đưa ra phác đồ Điều trị kinh nghiệm khi chưa hoặc không có kết quả xét nghiệm Vi sinh cho từng cơ sở.

3. Giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện

- Phát hiện vi sinh vật gây nhiễm khuẩn bệnh viện và mức độ đề kháng kháng sinh của chúng để có biện pháp phòng ngừa lây lan cũng như sử dụng kháng sinh hợp lý (diệt được vi khuẩn gây bệnh, ít tác dụng phụ nhất cho người bệnh, không làm gia tăng vi khuẩn đề kháng và không gây ra sự đề kháng của vi khuẩn).

- Phát hiện ổ dịch, đường lây truyền…

4. Cung cấp dữ liệu cho phòng bệnh

Theo dõi vi khuẩn gây bệnh truyền nhiễm, kết quả xét nghiệm Vi sinh còn cung cấp dữ liệu quan trọng về nguồn lây, đường lây… cho dịch tễ học và cơ sở cho nghiên cứu sản xuất vaccine phòng bệnh.

Như vậy, mỗi bệnh viện muốn sử dụng kháng sinh hợp lý, đạt hiệu quả điều trị cao và giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện thì không thể không có kết quả xét nghiệm Vi sinh lâm sàng đảm bảo chất lượng.

SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN

1. SỰ ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN

a) Phân loại đề kháng

- Đề kháng giả

+ Đề kháng giả là có biểu hiện là đề kháng nhưng không phải là bản chất, tức là không do nguồn gốc di truyền. Khi vào trong cơ thể, tác dụng của kháng sinh phụ thuộc vào ba yếu tố là kháng sinh - Người bệnh - vi khuẩn. Đề kháng giả có thể do một trong ba yếu tố hoặc có thể kết hợp hai hay thậm chí cả ba yếu tố. Vì vậy, nếu việc điều trị bằng kháng sinh không thành công, cần phải xem xét sự thất bại từ cả ba yếu tố này.

+ Do kháng sinh: Do lựa chọn kháng sinh không đúng để điều trị tác nhân gây bệnh, cách sử dụng không phù hợp về liều lượng, đường dùng, khoảng cách giữa các lần dùng, hoặc do sử dụng kháng sinh bị kém chất lượng, mất hoạt tính…

+ Do người bệnh: Do hệ thống miễn dịch bị suy giảm hoặc do vị trí ổ nhiễm khuẩn hạn chế kháng sinh khuếch tán tới đó.

+ Do vi khuẩn: Do vi khuẩn đang ở trạng thái nghỉ, không nhân lên, không chuyển hóa nên không chịu tác dụng của kháng sinh. Ví dụ khi vi khuẩn lao ở trong các “hang” lao.

- Đề kháng thật: có 2 loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được.

+ Đề kháng tự nhiên do một số loài vi khuẩn không chịu tác dụng của một số kháng sinh nhất định. Ví dụ Pseudomonas aeruginosa không chịu tác dụng của penicilin G, Stapylococcus aureus không chịu tác dụng của colistin. Hoặc vi khuẩn không có vách như Mycoplasma không chịu tác dụng của các kháng sinh beta-lactam ức chế sinh tổng hợp vách.

+ Đề kháng thu được do một biến cố di truyền là đột biến hoặc nhận được gen đề kháng để một vi khuẩn đang từ không có gen đề kháng trở thành có gen đề kháng, nghĩa là đang nhạy cảm trở thành có khả năng đề kháng kháng sinh. Các gen đề kháng có thể nằm trên một, một số hoặc tất cả các thành phần di truyền của vi khuẩn gồm nhiễm sắc thể, plasmid và transposon.

b) Cơ chế đề kháng kháng sinh

Gen đề kháng đã làm gì để tế bào vi khuẩn không chịu tác dụng của kháng sinh?

- Làm giảm tính thấm của vách/màng ngoài và màng bào tương nên kháng sinh không thấm được vào tế bào vi khuẩn, ví dụ đề kháng tetracyclin, oxacilin hoặc làm mất khả năng vận chuyển qua màng như đề kháng streptomycin hoặc/và tăng hoạt động của hệ thống bơm (efflux) đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào.

- Thay đổi đích tác động nên kháng sinh không gắn được vào đích để phát huy tác dụng, ví dụ đề kháng streptomycin, erythromycin do thay đổi ở ribosom; thay đổi đích gắn penicillin - penicillin binding proteins (PBPs) dẫn đến đề kháng beta-lactam.

- Thay đổi con đường trao đổi chất do tạo ra isoenzym, không có ái lực với kháng sinh nữa, ví dụ đề kháng sulfamid, trimethoprim.

- Tạo ra enzym để biến đổi cấu trúc phân tử kháng sinh (như các O- phosphotransferase, N-acetyltransferase biến đổi phân tử aminoglycosid hoặc chloramphenicol acetyltransferase) hoặc enzym phá hủy cấu trúc phân tử kháng sinh như các beta-lactamase.

Một vi khuẩn đề kháng kháng sinh không phải do chỉ một mà thường là do phối hợp các cơ chế riêng rẽ kể trên. Ví dụ: trực khuẩn Gram-âm đề kháng beta-lactam là do sản sinh beta-lactamase (gồm cả beta-lactamase phổ rộng - ESBL), thay đổi đích tác động - PBPs, mất porin (tính thấm) và hệ thống bơm đẩy kháng sinh ra ngoài.

Có hiểu biết về cơ chế tác dụng và cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh, ta sẽ chọn được hoặc/và phối hợp kháng sinh thích hợp cho từng người bệnh, tránh quan điểm hoàn toàn sai lầm: “không trúng con này thì trúng con khác”.

Hình I-5. Sự tác động (riêng rẽ/phối hợp) của beta-lactamase (cả ESBL), giảm tính thấm qua màng ngoài (porin), thay đổi PBPs và hệ thống bơm đẩy dẫn đến sự đề kháng beta-lactam ở trực khuẩn Gram-âm.

2. XU HƯỚNG ĐỀ KHÁNG KHÁNG SINH CỦA VI KHUẨN

- Giám sát vi khuẩn kháng thuốc để có biện pháp phòng ngừa sự gia tăng đề kháng là hết sức cần thiết. Tuy nhiên, mô hình bệnh tật và xu hướng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn có thể thay đổi khác nhau giữa các quốc gia, các khu vực, các vùng địa lý, thậm chí khác nhau giữa các bệnh viện và các khoa điều trị. Vì vậy, mỗi địa phương cần phải có được các số liệu về mức độ đề kháng kháng sinh của riêng mình.

- Để có số liệu về mức độ đề kháng kháng sinh, các cơ sở phải có phòng xét nghiệm Vi sinh nuôi cấy được vi khuẩn và thực hiện được kỹ thuật kháng sinh đồ theo tài liệu hướng dẫn của WHO (Tổ chức y tế thế giới) và CLSI (Viện chuẩn thức về xét nghiệm và lâm sàng).

- Để có số liệu đảm bảo chất lượng và đáng tin cậy, các thử nghiệm luôn phải được tiến hành nội kiểm hàng ngày và ngoại kiểm định kỳ.

- Nếu kháng sinh đồ được thực hiện theo quy trình chuẩn, mỗi loài/họ vi khuẩn phải được thử nghiệm với những nhóm/thứ nhóm kháng sinh nhất định; mỗi nhóm/thứ nhóm thử nghiệm với một số kháng sinh đại diện, thì xếp loại mức độ đề kháng của vi khuẩn theo Clinical Microbiology and Infection (2012) như sau:

+ Đa kháng - MDR (Multi Drug Resistant) là không nhạy cảm với ≤ 1 kháng sinh trong ≥ 3 nhóm kháng sinh được thử; ví dụ các chủng vi khuẩn sinh beta-lactamase phổ rộng - ESBL (Extended Spectrum Beta-lactamase).

+ Kháng mở rộng - XDR (Extensively Drug Resistant) là không nhạy cảm với ≤ 1 kháng sinh của tất cả các nhóm nhưng còn nhạy cảm với ≤ 2 nhóm được thử; ví dụ A. baumannii chỉ còn nhạy cảm với colistin.

+ Toàn kháng - PDR (Pan-Drug Resistant) là không nhạy cảm với tất cả kháng sinh của tất cả các nhóm được thử.

Các số liệu nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy: Vi khuẩn ngày càng có xu hướng đề kháng kháng sinh nhanh hơn, nhiều hơn và đề kháng đồng thời nhiều kháng sinh ở mức độ cao.

2.1. Xu hướng đề kháng của các vi khuẩn Gram-âm

Hiện nay vai trò gây bệnh của các vi khuẩn Gram-âm đang chiếm ưu thế với tỷ lệ khoảng 70%. Các vi khuẩn Gram-âm gây bệnh thường gặp là họ Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella pneumoniae, …), A. baumannii, P. aeruginosa. Các vi khuẩn này có thể sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL) đề kháng tất cả các kháng sinh nhóm beta-lactam trừ carbapenem; nhưng đến nay một số chủng đã có khả năng tiết ra carbapenemase đề kháng carbapenem, ví dụ NDM1 - New Deli Metalo-beta-lactamase. Nhiều chủng vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện là đa kháng - MDR, thậm chí một số chủng A. baumannii và P. aeruginosa là kháng mở rộng - XDR hoặc toàn kháng - PDR.

2.2. Xu hướng đề kháng kháng sinh của các vi khuẩn Gram-dương

Các vi khuẩn Gram-dương gây bệnh thường gặp là S. aureus, Enterococcus, S. pneumoniae. Hiện nay S. aureus kháng penicillin - PRSA (Penicillin Resistant S. aureus) khoảng 90%. Tụ cầu vàng kháng methicillin - MRSA (methicillin Resistant S. aureus) dao động từ 30-50%. MRSA đề kháng toàn bộ nhóm beta-lactam, kể cả carbapenem; vancomycin là kháng sinh dùng để điều trị MRSA. Cho đến nay, chưa phát hiện S. aureus đề kháng vancomycin, tuy nhiên nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ điều trị thất bại rất cao nếu giá trị MIC ≥ 1mcg/ml do tụ cầu vàng trung gian dị gen vancomycin - hVISA (heterogenous vancomycin intermediate S. aureus). hVISA có kiểu hình đề kháng vancomycin mặc dù MIC có thể dao động từ 1-4 mcg/ml. Hiện nay liên cầu đường ruột kháng vancomycin - VRE (Vancomycin Resistant Enterococci) có tỷ lệ đề kháng thấp. Phế cầu kháng penicillin - PRSP (Penicillin Resistant S. pneumoniae) với tỷ lệ dao động từ 10-20%.

3. BIỆN PHÁP PHÒNG NGỪA

a) Tầm quan trọng của phòng ngừa đề kháng kháng sinh

- Trong khi sự phát minh ra kháng sinh mới trên thế giới ngày càng giảm thì mức độ đề kháng kháng sinh ngày càng gia tăng, ở Việt Nam đã ở mức báo động. Nếu không có biện pháp phòng ngừa đề kháng, kéo dài tuổi thọ của kháng sinh sẽ dẫn đến hậu quả khôn lường. Trong ngày sức khỏe thế giới 7/4/2011, Tổ chức Y tế thế giới đã đề ra hành động chống kháng thuốc “No action today, no cure tomorrow” - Không hành động hôm nay ngày mai sẽ không có thuốc chữa.

b) Nguyên nhân gây đề kháng kháng sinh tăng cao

- Có nhiều nguyên nhân gây nên tình trạng kháng kháng sinh, trong đó việc lạm dụng kháng sinh trong cả ngành y tế và nông nghiệp là yếu tố quan trọng nhất.

- Trong cộng đồng, người bệnh có thể mua và sử dụng kháng sinh tùy ý mà không cần đơn của bác sỹ, dẫn đến việc tạo ra những loại vi khuẩn có sức đề kháng mạnh.

- Tại các bệnh viện do số lượng người bệnh quá đông; nhiều người bệnh suy giảm hệ thống miễn dịch nặng; nhiều thiết bị và kỹ thuật mới được áp dụng; vi khuẩn từ cộng đồng tăng đề kháng; kiểm soát nhiễm khuẩn, thực hành cách ly, sự tuân thủ chưa hiệu quả; tăng sử dụng kháng sinh dự phòng; tăng điều trị kháng sinh cho nhiều loại vi khuẩn theo kinh nghiệm; sử dụng kháng sinh nhiều theo vùng theo thời gian.

- Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý, không hiệu quả đang là vấn đề có phạm vi ảnh hưởng rộng khắp ở mọi cấp độ chăm sóc y tế, là nguyên nhân làm tăng đáng kể chi phí khám chữa bệnh, tiền mua kháng sinh luôn chiếm khoảng 50% kinh phí thuốc của các bệnh viện.

c) Biện pháp hạn chế gia tăng đề kháng kháng sinh

- Có nhiều yếu tố gây nên tình trạng đề kháng kháng sinh. Trong đó, việc sử dụng không hợp lý kháng sinh là yếu tố quan trọng nhất.

- Hạn chế gia tăng đề kháng bằng sử dụng kháng sinh hợp lý

+ Chỉ sử dụng kháng sinh khi thật sự bị bệnh nhiễm khuẩn. Không điều trị kháng sinh khi không có bệnh nhiễm khuẩn, ngay cả khi người bệnh yêu cầu.

+ Phải lựa chọn đúng kháng sinh và đường cho thuốc thích hợp. Phải hiểu được xu hướng đề kháng kháng sinh tại địa phương mình.

+ Phải sử dụng kháng sinh đúng liều lượng, đúng khoảng cách liều và đúng thời gian quy định.

+ Phải có sự hiểu biết về thể trạng người bệnh, đặc biệt đối với các phụ nữ có thai, người già, người bị suy gan, suy thận…

+ Phải biết các nguyên tắc chủ yếu về phối hợp kháng sinh. Kết hợp bừa bãi hoặc kết hợp quá nhiều kháng sinh có thể gia tăng độc tính, đối kháng dược lý và gia tăng đề kháng.

+ Sử dụng kháng sinh dự phòng theo đúng nguyên tắc.

+ Có chiến lược quay vòng kháng sinh hợp lý.

- Thực hiện tốt công tác kiểm soát nhiễm khuẩn

+ Ngăn ngừa lây truyền vi khuẩn đề kháng mạnh giữa người bệnh với người bệnh, giữa người bệnh với nhân viên y tế hoặc ngăn ngừa lây lan từ môi trường trong các cơ sở chăm sóc y tế bằng rửa tay và phòng ngừa bằng cách ly đối với người bệnh và nhân viên y tế mang các vi khuẩn đề kháng mạnh.

+ Để sử dụng kháng sinh hợp lý và thực hiện tốt công tác kiểm soát nhiễm khuẩn các cơ sở y tế cần thành lập “Ban quản lý sử dụng kháng sinh” gồm có các thành viên là các nhà quản lý, các bác sỹ lâm sàng, dược sỹ lâm sàng, vi sinh lâm sàng, kiểm soát nhiễm khuẩn để phối hợp tốt giữa các hoạt động, xây dựng các hướng dẫn điều trị thích hợp.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Atlas Ronald M. (1994), Chapter 1: Microorganisms and Microbiology; Chapter 13: Nonspecific Host Defenses against microbial Infections: The immune Response in Microorganisms in our World. Mosby Inc. St. Louis, Missouri, USA.

2. Bộ y tế (2007), Chương 1: Đại cương Vi sinh y học trong Vi sinh vật y học; chủ biên Lê Huy Chính. Nhà xuất bản y học. Hà nội.

3. Bộ y tế (2008), Kỹ thuật cơ bản và đảm bảo chất lượng xét nghiệm Vi sinh y học, chủ biên Đinh Hữu Dung. Nhà xuất bản y học. Hà nội.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (2012), M02-A11 Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests; Approved Standard - eleventh Edition. Wayne, Pennsylvania, USA.

5. Clinical and Laboratory Standards Institute (2012), M07-A9 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow aerobically; Approved Standard - ninth Edition. Wayne, Pennsylvania, USA.

6. Clinical and Laboratory Standards Institute (2014), M100-S24 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; twenty fourth International Supplement. Wayne, Pennsylvania, USA.

7. Magiorakos A. P., A. Srinivasan, R. B. Carey, Y. Carmeli, M. E. Falagas, C. G. Giske, S. Harbarth, J. F. Hindler,G.Kahlmeter, B. Olsson-Liljequist, D. L. Paterson, L. B. Rice, J. Stelling, M. J. Struelens, A. Vatopoulos, J. T. Weber and D. L. Monnet (2012), Multidrug- resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin. Microbiol. Infect., 18:268-281.

8. Livermore David M. and Paterson David L. (2006), Extended-Spectrum β-lactamases in Resistance. Current Medicine Group. London, UK.

9. Vandepitte J., J. Verhaegen, K. Engbaek, P. Rohner, P. Piot and C.C. Heuck (2003), Basic Laboratory Procedures in Clinical Bacteriology 2^nd Edition. WHO, Geneva.

Phần II.

ĐIỀU TRỊ CÁC BỆNH NHIỄM KHUẨN

Chương I

NHIỄM KHUẨN HÔ HẤP

VIÊM PHẾ QUẢN CẤP Ở NGƯỜI LỚN

1. ĐẠI CƯƠNG

- Viêm phế quản cấp là tình trạng viêm nhiễm cấp tính của niêm mạc phế quản ở người trước đó không có tổn thương. Khi khỏi không để lại di chứng. Nguyên nhân thường do nhiễm virus, vi khuẩn hoặc cả hai loại.

- Đây là bệnh lý nhiễm khuẩn hô hấp thường gặp nhất trong thực hành lâm sàng. Nhiều trường hợp viêm phế quản cấp tự khỏi mà không cần điều trị.

- Viêm phế quản cấp cũng thường liên quan nhiều tới tình trạng dùng kháng sinh không phù hợp. Căn nguyên gây bệnh thường gặp nhất là do virus, tuy nhiên, nhiều nghiên cứu nhận thấy, có tới 70% số trường hợp viêm phế quản cấp được dùng kháng sinh.

2. CHẨN ĐOÁN

- Người bệnh thường không có sốt.

- Ho khan hoặc có thể có khạc đờm trắng, màu xanh, màu vàng, hoặc đục như mủ.

- Một số ít người bệnh có thể có khó thở.

- Hầu hết các biểu hiện lâm sàng của viêm phế quản cấp thường kéo dài chừng 1 tuần thì hết, tuy nhiên, ho có thể kéo dài đến 20 ngày ^[1].

- X-quang phổi có ít giá trị trong chẩn đoán xác định viêm phế quản cấp. Nên chỉ định chụp X-quang phổi cho các người bệnh khi có một trong các dấu hiệu: tuổi > 75 ^[1]; mạch > 100 lần/phút, thở > 24 lần/phút, hoặc nhiệt độ > 38^oC; hoặc khám phổi thấy ran ẩm, nổ, hội chứng đông đặc ^[2,3].

3. CĂN NGUYÊN VI SINH

- Các căn nguyên thường gặp nhất gây viêm phế quản cấp là virus: influenza A và B, parainfluenza, corona virus (type 1-3), rhino virus, virus hợp bào hô hấp (respiratory syncytial virus), và metapneumo virus ở người; các vi khuẩn điển hình: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis; vi khuẩn không điển hình: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae. Trong đó, M. pneumoniae và C. pneumoniae thường liên quan đến viêm phế quản cấp ở người trước đó hoàn toàn khỏe mạnh (Mức độ A).

- Một số nguyên nhân khác:

+ Hít phải hơi độc: Khói thuốc lá, chlore, amoniac, acid, dung môi công nghiệp, hơi độc chiến tranh.

+ Yếu tố dị ứng: Viêm phế quản cấp xảy ra ở trẻ con giống như cơn hen phế quản, viêm phế quản cấp cũng hay xảy ra trên người hen, mày đay, phù Quink.

- Các nguyên nhân thuận lợi của viêm phế quản cấp:

+ Thay đổi thời tiết, nhiễm lạnh đột ngột.

+ Cơ thể suy mòn, còi xương, suy dinh dưỡng ở trẻ em, suy giảm miễn dịch.

+ Ứ đọng phổi do suy tim.

+ Các bệnh của phổi như lao phổi và ung thư phổi.

+ Môi trường sống ẩm thấp nhiều khói bụi.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Điều trị bằng kháng sinh

a) Kháng sinh cho viêm phế quản cấp

- Hầu hết các trường hợp viêm phế quản cấp không cần dùng kháng sinh.

- Chỉ dùng kháng sinh cho những trường hợp: (1) cải thiện lâm sàng chậm, hoặc không cải thiện; (2) ho khạc đờm mủ, đờm màu vàng, hoặc màu xanh, (3) người bệnh có kèm bệnh tim, phổi, thận, gan, thần kinh cơ, suy giảm miễn dịch; (4) người bệnh > 65 tuổi có ho cấp tính kèm thêm 2 hoặc nhiều hơn các dấu hiệu sau; hoặc người bệnh trên 80 tuổi kèm thêm 1 hoặc nhiều hơn các dấu hiệu sau: nhập viện trong 1 năm trước; có đái tháo đường typ 1 hoặc typ 2; tiền sử suy tim sung huyết; hiện đang dùng corticoid uống.

- Thiếu bằng chứng về hiệu quả của điều trị kháng sinh thường quy cho viêm phế quản cấp.

b) Lựa chọn kháng sinh nào cho các trường hợp viêm phế quản cấp

- Nên chọn kháng sinh nhóm macrolid, hoặc doxycyclin cho những trường hợp viêm phế quản cấp ở người trước đó hoàn toàn khỏe mạnh; kháng sinh nhóm beta-lactam phối hợp với chất ức chế beta-lactamase hoặc nhóm quinolon nên được lựa chọn ban đầu trong điều trị các trường hợp viêm phế quản cấp có tiền sử dùng kháng sinh trong vòng 3 tháng gần đây, hoặc viêm phế quản cấp ở người có tuổi cao, có bệnh mạn tính kèm theo.

- Khi hướng tới căn nguyên Mycoplasma pneumoniae hoặc Chlamydophila pneumoniae:

+ Người bệnh đôi khi có viêm phế quản cấp do M. pneumoniae hoặc C. pneumoniae. Hướng tới chẩn đoán những căn nguyên này khi người bệnh có ho kéo dài và triệu chứng đường hô hấp trên điển hình. Tuy nhiên, điểm hạn chế là thiếu các phương tiện để chẩn đoán thường quy.

+ Cả hai tác nhân này đều nhạy cảm với tetracyclin, macrolid, và fluoroquinolon. Trong thực hành lâm sàng, các kháng sinh này thường chỉ được khuyến cáo điều trị theo kinh nghiệm khi có những vụ dịch bùng phát.

+ Influenza virus: Không có thuốc điều trị đặc hiệu, trong trường hợp nặng có thể dùng các thuốc ức chế neuraminidase (oseltamivir hoặc zanamivir).

Để đạt hiệu quả tối ưu, thuốc nên được dùng ngay trong vòng 48 giờ kể từ khi bắt đầu có triệu chứng.

+ Thời gian dùng kháng sinh: thường 7-10 ngày.

Bảng II.1. Lựa chọn kháng sinh trong điều trị viêm phế quản cấp

4.2. Vai trò của thuốc giãn phế quản trong viêm phế quản cấp

Chỉ dùng thuốc giãn phế quản điều trị viêm phế quản cấp khi nghe phổi thấy ran rít, ngáy.

4.3. Các điều trị triệu chứng khác

- Người bệnh nên uống nhiều nước giúp cải thiện việc ho, khạc đờm.

- Không có thử nghiệm lâm sàng nào ủng hộ việc sử dụng thuốc long đờm.

- Không hoặc có rất ít bằng chứng ủng hộ việc sử dụng thuốc giảm ho trong điều trị viêm phế quản cấp, do các thuốc giảm ho thường làm giảm việc bài tiết đờm, do vậy làm chậm sự phục hồi của người bệnh.

- Khi điều trị tối ưu mà người bệnh còn ho nhiều, cần lưu ý tình trạng co thắt phế quản, hoặc cần lưu ý thêm các bệnh lý kèm theo như trào ngược dạ dày thực quản hoặc bệnh chưa được chẩn đoán chính xác.

5. PHÒNG BỆNH

- Loại bỏ yếu tố kích thích: Không hút thuốc, tránh khói bụi trong, ngoài nhà, môi trường ô nhiễm, giữ ấm vào mùa lạnh.

- Tiêm vaccine phòng cúm, phế cầu, đặc biệt ở những trường hợp có bệnh phổi mạn tính, suy tim, cắt lách, tuổi ³ 65.

- Điều trị các nhiễm khuẩn tai mũi họng, răng hàm mặt, tình trạng suy giảm miễn dịch.

- Vệ sinh răng miệng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Wenzel R.P, Fowler A.A 3rd. “Clinical practice. Acute bronchitis”. N Engl J Med 2006. 355:2125.

2. Eun-Hyung Lee F, Treanor J. “Viral infection”. Textbook of Respiratory Medicine 2010. Saunders, 5^th edition. 661-698.

3. Gonzales R, Bartlett J.G, Besser R.E, et al. “Principles of appropriate antibiotic use for treatment of uncomplicated acute bronchitis: background”. Ann Intern Med 2001; 134:521.

4. Petersen I, Johnson A.M, Islam A, et al. “Protective effect of antibiotics against serious complications of common respiratory tract infections: retrospective cohort study with the UK General Practice Research Database”. BMJ 2007. 335:982.

5. Shehab N, Patel P.R, Srinivasan A, et al. “Emergency department visits for antibiotic- associated adverse events”. Clin Infect Dis 2008. 47:735.

6. Smucny J, Fahey T, Becker L, et al. “Antibiotics for acute bronchitis”. Cochrane Database Syst Rev 2004. CD000245.

GIÃN PHẾ QUẢN

1. ĐẠI CƯƠNG

Giãn phế quản (Bronchiectasis) được định nghĩa là giãn không hồi phục một phần của cây phế quản, có thể giãn ở phế quản lớn trong khi phế quản nhỏ vẫn bình thường hoặc giãn ở phế quản nhỏ trong khi phế quản lớn bình thường.

2. NGUYÊN NHÂN

Bệnh có thể do nhiều nguyên nhân: giãn phế quản tiên phát hay bẩm sinh, giãn phế quản thứ phát do dị vật, u nội phế quản, sẹo cũ của các chấn thương, viêm nhiễm... Đợt bội nhiễm các loại vi khuẩn thường gặp: Streptococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escheria coli...

3. TRIỆU CHỨNG

3.1. Lâm sàng

a) Triệu chứng toàn thân

Triệu chứng toàn thân phụ thuộc vào mức độ, nguyên nhân và biến chứng của bệnh. Có thể có sút cân, thiếu máu...

b) Triệu chứng cơ năng

- Khạc đờm: Thường gặp, khạc đờm nhiều từ 500-1000 ml/24 giờ, đờm mủ, có khi hôi thối do vi khuẩn hiếm khí. Khi để lắng đờm có 3 lớp: lớp trên là bọt; lớp giữa là nhầy mủ; lớp dưới là mủ đục. Đợt cấp thường có sốt và khạc đờm nhiều.

- Ho ra máu: Tái phát nhiều lần, kéo dài trong nhiều năm.

- Khó thở: Biểu hiện của suy hô hấp, có thể có tím.

- Đau ngực: Là dấu hiệu sớm của nhiễm khuẩn phổi ở vùng giãn phế quản.

c) Triệu chứng thực thể

- Khám phổi có thấy ran ẩm, ran phế quản ở những vùng có tổn thương.

- Khám tai mũi họng: có thể thấy viêm mũi họng mạn tính, viêm xoang mạn tính.

- Móng tay khum, ngón dùi trống.

3.2. Triệu chứng cận lâm sàng

a) X-quang phổi: Các tổn thương thường gặp

- Các đám mờ hình ống biểu hiện của các phế quản bị lấp đầy chất nhầy.

- Thành phế quản tạo thành các đường song song (đường ray).

- Thể tích của thùy phổi có giãn phế quản nhỏ lại.

- Có các ổ sáng nhỏ giống hình ảnh tổ ong, có thể có ổ sáng với mực nước ngang kích thước thường không quá 2 cm.

- Hình ảnh viêm phổi tái diễn hàng năm xung quanh khu vực giãn phế quản.

b) Chụp phế quản cản quang

- Có thể thấy phế quản giãn hình trụ, hình túi, hình tràng hạt.

c) Soi phế quản

- Phát hiện dị vật, các phế quản bị gấp khúc, bị chít hẹp, xác định vị trí chảy máu và hút dịch phế quản tìm vi khuẩn.

d) Chụp cắt lớp vi tính: Lớp mỏng, độ phân giải cao (tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định giãn phế quản). Các dấu hiệu có thể gặp:

- Đường kính trong của phế quản lớn hơn động mạch đi kèm.

- Các phế quản không nhỏ dần - quy định là khi một phế quản trên một đoạn dài 2 cm có đường kính tương tự phế quản đã phân chia ra phế quản đó.

- Các phế quản ở cách màng phổi thành ngực dưới 1 cm.

- Các phế quản đi sát vào màng phổi trung thất.

- Thành phế quản dày.

e) Các xét nghiệm khác

- Các xét nghiệm đờm tìm vi khuẩn, nấm, trực khuẩn kháng cồn, kháng toan.

- Làm điện tâm đồ để phát hiện sớm tâm phế mạn.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Điều trị nội khoa

- Dẫn lưu đờm mủ phế quản: hướng dẫn người bệnh cách ho khạc đờm và vỗ rung lồng ngực kết hợp với dẫn lưu theo tư thế.

- Điều trị kháng sinh trong đợt cấp tính của giãn phế quản có bội nhiễm.

- Điều trị triệu chứng:

+ Thuốc giãn phế quản khi nghe phổi có ran rít, ngáy.

+ Thở oxy trong đợt cấp khi có thiếu oxy máu.

+ Uống đủ nước, truyền dịch để làm loãng đờm.

+ Điều trị ho máu: Theo mức độ ho ra máu nhẹ, trung bình, nặng và rất nặng.

4.2. Điều trị ngoại khoa: Cắt thùy phổi hoặc cắt một bên phổi.

- Chỉ định: Giãn phế quản khu trú một thùy, một bên phổi (chỉ số FEV1 > 50%), ho máu nhiều lần, tắc do khối u.

- Chống chỉ định: Giãn phế quản thể lan toả, có triệu chứng của suy hô hấp mạn tính.

4.3. Điều trị kháng sinh (đợt cấp do nhiễm khuẩn)

4.3.1. Lựa chọn kháng sinh ban đầu cho đợt cấp tính của giãn phế quản dùng đường uống hay đường tiêm tùy theo mức độ nhiễm khuẩn, tình hình kháng của vi khuẩn tại địa phương. Trường hợp nhiễm khuẩn nặng phải dùng phối hợp kháng sinh, thay đổi kháng sinh theo đáp ứng lâm sàng và kết quả kháng sinh đồ.

4.3.2. Thường dùng phối hợp nhóm beta-lactam kết hợp với nhóm aminoglycosid hoặc nhóm quinolon:

a) Penicilin G 1 triệu đơn vị, liều 10 - 50 triệu đơn vị/ngày tùy theo tình trạng và cân nặng của người bệnh, pha truyền tĩnh mạch chia 3 - 4 lần/ngày, kết hợp với:

- 1 kháng sinh nhóm aminoglycosid:

+ Gentamicin 80mg: 3-5 mg/kg/ngày tiêm bắp 1 lần hoặc

+ Amikacin 500mg: 15 mg/kg/ngày pha truyền tĩnh mạch trong 250ml natri clorid 0,9%.

- Hoặc kết hợp với 1 kháng sinh nhóm quinolon:

+ Levofloxacin 500mg - 750mg/ngày truyền tĩnh mạch, hoặc

+ Moxifloxacin 400mg/ngày

+ Ciprofloxacin 800 mg/ngày

b) Nếu nghi vi khuẩn tiết beta-lactamase, lựa chọn các kháng sinh sau và kết hợp với kháng sinh nhóm aminoglycosid như mục a:

- Amoxicilin-clavulanat: 3-6g chia 3-6 lần/ngày, tiêm tĩnh mạch, hoặc

- Ampicilin-sulbactam:3-6g chia 3-6 lần/ngày, tiêm tĩnh mạch.

c) Nếu nghi vi khuẩn Gram-âm thì dùng cephalosporin thế hệ 3 kết hợp với kháng sinh nhóm aminoglycosid, lựa chọn:

- Cefotaxim 3 - 6 g/ngày, chia 2 đến 4 lần/ngày, hoặc

- Ceftazidim 3 - 6 g/ngày, cứ 8 đến 12 giờ/lần

d) Nếu người bệnh khạc đờm mủ thối (vi khuẩn kỵ khí) thì kết hợp nhóm beta-lactam (với thuốc và liều như mục a, b, c ở trên) với metronidazol:

- Nhóm amoxicilin-clanvulanat với metronidazol liều 1-1,5g chia 2-3 lần/ngày, truyền tĩnh mạch, hoặc

- Penicilin G + metronidazol 1-1,5g/ngày truyền tĩnh mạch.

e) Nếu do nhiễm khuẩn mắc phải bệnh viện, khi chưa có kết quả kháng sinh đồ:

- Có thể dùng kháng sinh:

+ Ceftazidim 3 - 6g chia 3 lần/ngày, hoặc

+ Piperacilin-tazobactam 4,5g x 3 lần/ngày, hoặc

+ Imipenem 2 - 4g chia 3-4 lần/ngày, hoặc

+ Meropenem 3 - 6g chia 3-4 lần/ngày

- Kết hợp kháng sinh nhóm aminoglycosid hoặc quinolon, metronidazol như các mục ở trên. Điều chỉnh kháng sinh theo diễn biến lâm sàng và kết quả kháng sinh đồ.

f) Nếu nghi ngờ do tụ cầu:

- Lựa chọn:

+ Oxacilin 6 - 12g/ngày, hoặc

+ Vancomycin 1-2 g/ngày

- Kết hợp với amikacin khi nghi do tụ cầu kháng thuốc.

4.3.3 Thời gian dùng kháng sinh thông thường: 10 ngày đến 2 tuần. Những trường hợp giãn phế quản nặng, nhiễm vi khuẩn kháng thuốc: Thường cần dùng kháng sinh dài ngày hơn, hoặc bội nhiễm do trực khuẩn mủ xanh hoặc tụ cầu, thời gian dùng kháng sinh có thể tới 3 tuần.

Chú ý xét nghiệm creatinin máu 2 lần trong một tuần đối với người bệnh có sử dụng thuốc nhóm aminoglycosid, vancomycin để phát hiện tác dụng gây suy thận của thuốc, đổi hoặc điều chỉnh liều nếu có suy thận.

4.3.4 Nếu có hội chứng xoang phế quản (giãn phế quản và viêm đa xoang mạn tính): Uống erythromycin 10 mg/kg/ngày, chia 2 lần, kéo dài từ 6-24 tháng. Không dùng đồng thời với các thuốc nhóm xanthin (theophylin) do nguy cơ gây rối loạn nhịp tim (xoắn đỉnh).

4.3.5 Với những trường hợp thường xuyên tái phát các đợt cấp tính (từ 2 lần trở lên trong 1 năm), có thể cân nhắc sử dụng phác đồ kháng sinh macrolid liều thấp (10mg/kg), dài ngày.

5. DỰ PHÒNG

- Không hút thuốc lá, thuốc lào, tránh môi trường có nhiều bụi khói.

- Vệ sinh răng miệng, tai - mũi - họng.

- Điều trị triệt để các ổ nhiễm khuẩn vùng tai mũi họng, răng miệng, các bệnh về đường hô hấp.

- Tiêm phòng cúm hàng năm.

- Điều trị sớm lao sơ nhiễm ở trẻ em.

- Đề phòng và lấy sớm dị vật phế quản.

- Rèn luyện thân thể thường xuyên. Giữ ấm cổ ngực, đề phòng các đợt bội nhiễm khi đã bị giãn phế quản.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Barker AF (2002), “Bronchiectasis”, N Engl J Med, 346(18):1383-93.

2. Michael D. Iseman, Edward D. Chan (2010), “Bronchiectasis”, Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine 5^nd ed, Philadelphia, Pa: WB Saunders and Co, 1398-1417.

3. Morrissey D (2007), “Pathogenesis of Bronchiectasis”, Clin Chest Med, 28:289-296.

4. Rosen MJ (2006), “Chronic cough due to bronchiectasis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines”, Chest, 129(1 Suppl):122S-131S.

ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

1. ĐẠI CƯƠNG

Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (BPTNMT) là một tình trạng bệnh từ giai đoạn ổn định trở nên xấu đi đột ngột ngoài những biến đổi thông thường hàng ngày và đòi hỏi thay đổi cách điều trị thường quy ở người bệnh đã được chẩn đoán BPTNMT.

2. CHẨN ĐOÁN

a) Chẩn đoán xác định

Người bệnh Người bệnh đã được chẩn đoán bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính đột nhiên xuất hiện một trong ba triệu chứng theo phân loại của Anthonisen 1987:

- Tăng khó thở.

- Tăng số lượng đờm.

- Thay đổi màu sắc đờm: xanh, vàng và đờm mủ.

b) Chẩn đoán phân loại đợt cấp

- Type I (mức độ nặng): Nếu có đầy đủ cả ba triệu chứng.

- Type II (mức độ trung bình): Nếu có hai trong ba triệu chứng.

- Type III (mức độ nhẹ): Nếu có một triệu chứng và kèm theo một trong các triệu chứng phụ sau: Triệu chứng nhiễm khuẩn hô hấp trên trong vòng 5 ngày trước đó, sốt không do nguyên nhân khác, tăng ho hoặc khò khè hoặc tăng nhịp tim hay nhịp thở 20% so với trạng thái bình thường.

c) Chẩn đoán nguyên nhân gây đợt cấp

- Nguyên nhân trực tiếp thường gặp nhất gây đợt cấp là nhiễm khuẩn khí phế quản phổi cấp do virus hoặc vi khuẩn (các vi khuẩn thường gặp là Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae và Moraxella catarrhalis).

- Các nguyên nhân khác: Nhiễm lạnh, bụi ô nhiễm, khói, khí độc.

- Không rõ nguyên nhân: 1/3 các trường hợp.

3. ĐIỀU TRỊ

a) Kháng sinh

- Chỉ định dùng kháng sinh: Theo hướng dẫn của GOLD 2013, khuyến cáo chỉ sử dụng kháng sinh trong các trường hợp sau:

+ Người bệnh typ I (Bằng chứng B).

+ Người bệnh typ II (Bằng chứng C).

+ Người bệnh cần thông khí nhân tạo (xâm nhập hoặc không xâm nhập) (Bằng chứng B).

- Thời gian điều trị kháng sinh: Thời gian dùng kháng sinh 5-10 ngày, (Bằng chứng D).

- Lựa chọn kháng sinh theo mức độ nặng của đợt cấp BPTNMT và cân nhắc trên tính kháng của vi khuẩn tại địa phương. Đường dùng của kháng sinh (uống hoặc tĩnh mạch) tùy vào tình trạng người bệnh có uống được không và dược động học của kháng sinh. Các phác đồ kinh nghiệm có thể sử dụng nhau sau:

+ Đợt cấp mức độ nhẹ: Beta-lactam phối hợp với chất ức chế beta- lactamase (amoxicilin-clavulanat; ampicilin-sulbactam) 3g/ngày hoặc cefuroxim 1,5g/ngày hoặc moxifloxacin 400mg/ngày hoặc levofloxacin 750mg/ngày.

+ Đợt cấp mức độ trung bình: Cefotaxim 1g x 3 lần/ngày hoặc ceftriaxon 1g x 3 lần/ngày và phối hợp với amikacin 15mg/kg/ngày hoặc fluoroquinolon (ciprofloxacin 1g/ngày uống, levofloxacin 500mg/ngày uống hoặc truyền TM...).

+ Đợt cấp mức độ nặng và nguy kịch: Dùng kết hợp kháng sinh: nhóm cephalosporin thế hệ 3 (ceftazidim 3g/ngày) hoặc imipenem 50mg/kg/ngày kết hợp amikacin 15mg/kg/ngày hoặc ciprofloxacin 800mg/ngày truyền TM chia 2 lần, levofloxacin 750mg/ngày truyền TM.

(Lưu ý: Liều lượng ở trên cần cân nhắc điều chỉnh phù hợp theo chức năng thận của người bệnh)

- Trong trường hợp không đáp ứng (vẫn sốt, đờm vẫn vàng, tình trạng khó thở không cải thiện...) cần phải cấy đờm làm kháng sinh đồ.

b) Điều trị đợt cấp mức độ nhẹ

- Cho điều trị và tăng (nếu cần) liều thuốc giãn phế quản phun hít (ventolin, berodual, combivent) đến 4 - 6 lần/ngày.

- Dùng thuốc giãn phế quản đường uống nếu không có thuốc đường phun hít: salbutamol 4 mg x 4 viên/ngày chia 4 lần hoặc terbutalin 5 mg x 2 viên/ngày.

- Prednisolon uống 40 mg/ngày nếu tình trạng không cải thiện sau 1 giờ kể từ lúc tăng các loại thuốc giãn phế quản tác dụng nhanh.

- Sử dụng kháng sinh cho đợt cấp mức độ nhẹ xin xem ở mục a phía trên.

c) Điều trị đợt cấp mức độ trung bình

- Tiếp tục các biện pháp điều trị đã nêu ở trên. Theo dõi mạch huyết áp, nhịp thở, SpO₂.

- Thở oxy 1-2 lít/phút sao cho SpO₂ > 90% và thử lại khí máu sau 30 phút nếu có điều kiện.

- Tăng số lần xịt hoặc khí dung các thuốc giãn phế quản lên 6 - 8 lần với các thuốc giãn phế quản cường b₂-adrenergic phối hợp với kháng cholinergic (albuterol/ipratropium, fenoterol/ipratropium).

- Nếu không đáp ứng với các thuốc khí dung thì dùng salbutamol, terbutalin truyền tĩnh mạch với liều 0,5 - 2mg/giờ, điều chỉnh liều thuốc theo đáp ứng của người bệnh. Truyền bằng bơm tiêm điện hoặc bầu đếm giọt.

- Methylprednisolon: 2 mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch chia 2 lần.

- Nếu người bệnh chưa dùng theophylin, không có rối loạn nhịp tim và không có salbutamol hoặc terbutalin thì có thể dùng aminophylin 0,24g x 1 ống + 100 ml glucose 5% truyền tĩnh mạch trong 30 phút, sau đó chuyển sang liều duy trì. Tổng liều theophylin không quá 10mg/kg/24 giờ. Trong quá trình điều trị bằng theophylin cần lưu ý dấu hiệu ngộ độc của thuốc: buồn nôn, nôn, rối loạn nhịp tim, co giật, rối loạn tri giác.

- Thông khí nhân tạo không xâm nhập (BiPAP) khi có ít nhất 2 tiêu chuẩn sau:

+ Khó thở vừa tới nặng có co kéo cơ hô hấp phụ và hô hấp nghịch thường.

+ Toan hô hấp nặng (pH: 7,25 - 7,30) và PaCO₂ 45 - 65 mmHg.

+ Tần số thở > 25.

- Nếu sau 60 phút TKNTKXN, các thông số PaCO₂ tiếp tục tăng và PaO₂ tiếp tục giảm hoặc các triệu chứng lâm sàng tiếp tục xấu đi thì cần chuyển sang thông khí nhân tạo xâm nhập.

- Chống chỉ định TKNTKXN:

+ Ngừng thở, ngủ gà, rối loạn ý thức, không hợp tác.

+ Rối loạn huyết động: tụt huyết áp, loạn nhịp tim, nhồi máu cơ tim.

+ Nguy cơ hít phải dịch dạ dày, đờm nhiều, dính.

+ Mới phẫu thuật răng hàm mặt hoặc mổ dạ dày.

+ Bỏng, chấn thương đầu, mặt, béo phì quá nhiều.

- Sử dụng kháng sinh cho đợt cấp mức độ trung bình xin xem ở mục a phía trên.

d) Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có suy hô hấp nặng và nguy kịch

- Thở oxy qua gọng kính oxy, giữ SpO₂ 90% - 92%.

- Dùng thuốc giãn phế quản tại chỗ:

+ Thuốc cường 2 giao cảm, khí dung qua mặt nạ 5 mg (salbutamol, terbutalin), nhắc lại tùy theo tình trạng BN, có thể khí dung nhiều lần.

+ Thuốc kháng cholinergic: Ipratropium (0,5 mg) khí dung qua mặt nạ, nhắc lại nếu cần thiết.

- Kết hợp truyền tĩnh mạch các thuốc cường 2 giao cảm (salbutamol, terbutalin).

+ Tốc độ khởi đầu 0,1 mg/kg/phút, điều chỉnh liều theo đáp ứng của người bệnh (tăng tốc độ truyền 5 - 10 phút/lần cho tới khi có đáp ứng).

+ Có thể dùng aminophylin 0,24g pha với 100ml dịch glucose 5%, truyền trong 30-60 phút, sau đó truyền duy trì với liều 0,5 mg/kg/giờ.

- Methylprednisolon 2 mg/kg/24 giờ tiêm tĩnh mạch chia 2 lần.

Thở máy không xâm nhập

- Nếu không có chống chỉ định.

- Thường lựa chọn phương thức BiPAP:

+ Bắt đầu với IPAP= 8 - 10 cmH₂O; EPAP= 4 - 5 cmH₂O.

+ FiO₂ điều chỉnh để có SpO₂ > 92%.

+ Điều chỉnh thông số: Tăng IPAP mỗi lần 2 cmH₂O.

- Mục tiêu: người bệnh dễ chịu, tần số thở < 30/phút, SpO₂ > 92%, xét nghiệm không có nhiễm toan hô hấp.

- Nếu thông khí không xâm nhập không hiệu quả hoặc có chống chỉ định: Đặt ống nội khí quản và thông khí nhân tạo qua ống nội khí quản.

Thở máy xâm nhập

- Phương thức: Nên chỉ định thông khí nhân tạo hỗ trợ/điều khiển thể tích

+ Vt= 5 - 8 ml/kg.

+ I/E= 1/3.

+ Trigger 3-4 lít/phút.

+ FiO₂ lúc đầu đặt 100%, sau đó điều chỉnh theo oxy máu.

+ PEEP= 5 cmH₂O hoặc đặt bằng 0,5 auto-PEEP.

- Các thông số được điều chỉnh để giữ Pplat < 30 cmH₂O, auto-PEEP không tăng, SpO₂ > 92%, pH máu trên 7,20. Duy trì tần số thở ở khoảng 20 lần/phút bằng thuốc an thần.

- Trong trường hợp người bệnh khó thở nhiều, không thở theo máy, có thể chuyển sang thông khí điều khiển (thể tích hoặc áp lực). Tuy nhiên việc dùng an thần liều cao hoặc giãn cơ có thể làm khó cai thở máy.

- Đánh giá tình trạng người bệnh hàng ngày để xem xét cai thở máy khi các yếu tố gây mất bù đã được điều trị ổn định.

- Sử dụng kháng sinh cho đợt cấp mức độ nặng và nguy kịch xin xem ở mục a phía trên.

Nếu người bệnh suy hô hấp nguy kịch

- Bóp bóng qua mặt nạ với oxy 100%.

- Đặt ống nội khí quản, thông khí nhân tạo xâm nhập.

- Hút đờm qua nội khí quản.

- Dùng thuốc giãn phế quản truyền tĩnh mạch.

- Tiêm tĩnh mạch corticoid.

- Dùng thuốc kháng sinh theo hướng dẫn trong mục a ở trên.

TỪ VIẾT TẮT TRONG BÀI

BiPAP           Bilevel Possitive Airway Pressure (Thông khí hai mức áp lực dương)

BPTNMT       Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

EPAP           Expiratory Possitive Airway Pressure (Áp lực dương thở ra)

FiO₂              Fraction of inspired oxygen (nồng độ oxy trong hỗn hợp khí thở vào)

IPAP             Inspiratory Possitive Airway Pressure (Áp lực dương hít vào)

PEEP           Positive end-expiratory pressure (Áp lực dương cuối thì thở ra)

TKNTKXN     Thông khí nhân tạo không xâm nhập

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Celli BR (2008), “Update on the management of COPD”, Chest, 133(6):1451-62.

2. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2010), The Washington Manual of Medical Therapeutics (33rd ed), Lippincott Williams & Wilkins, 271-282.

3. Maclay JD, Rabinovich RA, MacNee W (2009), “Update in chronic obstructive pulmonary disease 2008”, Am J Respir Crit Care Med, 179(7):533-41

4. Robert A. Wise (2008), “Obstructive lung diseases”, Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorder (4th ed), McGraw-Hill, 749-747.

5. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (2013): Management of COPD (Component 4: Manage Exacerbations), in: Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD (Internet version, updated 2013). Available in http://www.goldcopd.org/guidelines-global-strategy-for-diagnosis-management.html

Stoller J.K. (2010): Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. UpToDate online 18.3 last updated: October 7, 2010, Available in: http://www.uptodate.com/online/content/topic.do? topicKey= copd/8006&selectedTitle= 1~39&source= search_result.

VIÊM PHỔI MẮC PHẢI Ở CỘNG ĐỒNG

1. ĐẠI CƯƠNG

- Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng (community acquired pneumonia) là tình trạng nhiễm khuẩn của nhu mô phổi xảy ra ở ngoài bệnh viện, bao gồm viêm phế nang, ống và túi phế nang, tiểu phế quản tận hoặc viêm tổ chức kẽ của phổi.

- Tác nhân gây viêm phổi có thể là các vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, nấm, nhưng không phải do trực khuẩn lao.

- Tỉ lệ mắc chung của Viêm phổi mắc phải ở cộng đồng khoảng 5.16-6.11/1000 người trong năm và tăng theo tuổi. Mùa hay gặp là mùa đông. Nam gặp nhiều hơn nữ. Tử vong do viêm phổi mắc phải ở cộng đồng hay gặp ở nhóm phải nhập viện điều trị, tỉ lệ tử vong chung lên tới 28% mỗi năm.

2. NGUYÊN NHÂN

- Nguyên nhân viêm phổi mắc phải ở cộng đồng tùy thuộc từng vùng địa lý, nhưng Streptococcus pneumoniae là nguyên nhân hay gặp nhất trên thế giới.

- Vi khuẩn: S. pneumoniae, H. influenzae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter, Serratia spp., Proteus spp., và Acinetobacter spp., Streptococcus nhóm A, vi khuẩn kị khí, Neisseria meningitides, Francisella tularensis (tularemia), C. burnetii (Q fever), và Bacillus anthracis.

- Virus: Influenza virus, Parainfluenza virus, respiratory syncytial virus, Adenovirus, Human metapneumovirus, Severe acute respiratory syndrome (SARS), coronavirus khác: Human coronavirus, HCoV-229E, HCoV-OC43, Hantavirus, Avian influenza, Varicella.

- Nấm: Cryptococcus spp., Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii.

3. TRIỆU CHỨNG

3.1. Lâm sàng

a) Triệu chứng lâm sàng

- Khởi phát đột ngột với sốt cao 39 - 40^oC, rét run.

- Đau ngực: Thường có, đôi khi là triệu chứng nổi bật, đau bên tổn thương.

- Ho mới xuất hiện, tăng dần, lúc đầu ho khan, về sau ho có đờm đặc, màu vàng, xanh hoặc máu gỉ sắt. Có khi nôn, chướng bụng, đau bụng.

- Khó thở: Thở nhanh, tím môi đầu chi.

- Khám:

+ Hội chứng nhiễm khuẩn: Sốt cao, hơi thở hôi, môi khô lưỡi bẩn.

+ Hội chứng đông đặc ở phổi, ran ẩm, ran nổ bên tổn thương.

+ Dấu hiệu gợi ý viêm phổi do phế cầu: Mụn Herpes ở mép, môi, cánh mũi…

+ Trường hợp đặc biệt: Người nghiện rượu có thể có lú lẫn, trẻ con có co giật, người cao tuổi triệu chứng thường không rầm rộ, có khi bắt đầu bằng lú lẫn, mê sảng (tỷ lệ tử vong cao do suy hô hấp cấp, hạ nhiệt độ).

+ Thể không điển hình: Biểu hiện ho khan, nhức đầu, đau cơ. Khám thường không rõ hội chứng đông đặc; thấy rải rác ran ẩm, ran nổ. X-quang phổi tổn thương không điển hình (mờ không đồng đều, giới hạn không rõ hình thùy).

b) Chẩn đoán mức độ nặng: CURB 65

- C: Rối loạn ý thức.

- U: Ure > 7mmol/L

- R: Tần số thở ≥ 30 lần/phút

- B: Huyết áp:

+ Huyết áp tâm thu < 90mmHg

+ Hoặc huyết áp tâm trương ≤ 60mmHg

- 65: Tuổi ≥ 65

Đánh giá: Mỗi biểu hiện trên được tính 1 điểm, từ đó đánh giá mức độ nặng của viêm phổi như sau:

- Viêm phổi nhẹ: CURB65 = 0-1 điểm: Có thể điều trị ngoại trú.

- Viêm phổi trung bình: CURB65 = 2 điểm: Điều trị tại các khoa nội.

- Viêm phổi nặng: CURB65 = 3-5 điểm: Điều trị tại khoa, trung tâm hô hấp, ICU.

3.2. Cận lâm sàng

- Công thức máu: Số lượng bạch cầu tăng >10 Giga/lít, bạch cầu đa nhân trung tính tăng trên 75%. Khi số lượng bạch cầu giảm < 4,5 Giga/lít: Hướng tới viêm phổi do virus.

- Tốc độ lắng máu tăng, CRP tăng > 0,5

- Cấy máu hoặc đờm có thể thấy vi khuẩn gây bệnh.

- X-quang phổi: Đám mờ hình tam giác đỉnh ở phía rốn phổi, đáy ở phía ngoài hoặc các đám mờ có hình phế quản hơi, có thể mờ góc sườn hoành.

- Chụp cắt lớp vi tính ngực: Có hội chứng lấp đầy phế nang với dấu hiệu phế quản hơi, thùy phổi viêm không giảm thể tích, bóng mờ phế nang hoặc mô kẽ, tổn thương mới xuất hiện ở một bên hoặc cả hai bên, có thể kèm theo tràn dịch màng phổi.

4. ĐIỀU TRỊ

4.1. Nguyên tắc chung

- Xử trí tùy theo mức độ nặng.

- Điều trị triệu chứng.

- Điều trị nguyên nhân: Lựa chọn kháng sinh theo căn nguyên gây bệnh, nhưng ban đầu thường theo kinh nghiệm lâm sàng, yếu tố dịch tễ, mức độ nặng của bệnh, tuổi người bệnh, các bệnh kèm theo, các tương tác, tác dụng phụ của thuốc.

- Thời gian dùng kháng sinh: Từ 7 đến 10 ngày nếu do các tác nhân gây viêm phổi điển hình, 14 ngày nếu do các tác nhân không điển hình, trực khuẩn mủ xanh.

4.2. Điều trị

a) Điều trị ngoại trú: CURB65: 0-1 điểm

- Ở người bệnh khỏe mạnh không điều trị kháng sinh trong vòng 3 tháng gần đây:

+ Amoxicilin 500 mg uống 3 lần/ngày. Hoặc amoxicilin 500 mg tiêm tĩnh mạch 3 lần/ngày, nếu người bệnh không uống được.

+ Hoặc macrolid: Erythromycin 2 g/ngày hoặc clarithromycin 500 mg x 2 lần/ngày

+ Hoặc doxycylin 200 mg/ngày sau đó dùng 100 mg/ngày.

- Ở người bệnh có bệnh phối hợp như: Suy tim, suy hô hấp, suy thận, suy gan, bệnh tiểu đường, bệnh ác tính, nghiện rượu, suy giảm miễn dịch hoặc dùng thuốc ức chế miễn dịch hoặc có điều trị kháng sinh trong vòng 3 tháng gần đây:

+ Fluoroquinolon (moxifloxacin (400mg/ngày), gemifloxacin (500 - 700mg/ngày), hoặc levofloxacin (500-750mg/ngày).

+ Hoặc kết hợp một Beta-lactam có tác dụng trên phế cầu {(Amoxicilin liều cao (1g x 3 lần/ngày) hoặc amoxicilin-clavulanat (1g x 3 lần/ngày), hoặc cefpodoxim (200mg 2 lần/ngày), hoặc cefuroxim (500 mg x 2 lần/ngày)} với một macrolid (azithromycin 500 mg/ngày trong ngày 1, tiếp theo 250/ngày trong 4 ngày hoặc clarithromycin 500mg 2 lần/ngày) (có thể dùng doxycyclin thay thế cho macrolid).

- Ở khu vực có tỉ lệ cao (125%) phế cầu đề kháng với macrolid (MIC 16 mg/mL) người bệnh không có bệnh phối hợp: Sử dụng phác đồ trên.

- Đảm bảo cân bằng nước - điện giải và thăng bằng kiềm - toan.

b) Điều trị viêm phổi trung bình: CURB65= 2 điểm

- Kháng sinh:

+ Amoxicilin 1g uống 3 lần/ngày phối hợp với clarithromycin 500mg uống 2 lần/ngày.

+ Hoặc nếu người bệnh không uống được: Amoxicilin 1g tiêm tĩnh mạch 3 lần/ngày hoặc tiêm tĩnh mạch benzylpenicilin (penicilin G) 1-2 triệu đơn vị 4 lần/ngày kết hợp với clarithromycin 500 mg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày.

+ Hoặc một beta-lactam (cefotaxim (1g x 3 lần/ngày), ceftriaxone (1g x 2 lần/ngày), hoặc ampicilin-sulbactam (1,2g x 3 lần/ngày) kết hợp với macrolid hoặc một fluoroquinolon đường hô hấp. (Liều dùng macrolid và quinolon tùy thuộc vào thuốc sử dụng).

+ Với người bệnh dị ứng penicilin sử dụng một fluoroquinolon đường hô hấp và một aztreonam. (Liều dùng macrolid và quinolon tùy thuộc vào thuốc sử dụng).

+ Với trường hợp nghi do Pseudomonas: Sử dụng kháng sinh vừa có tác dụng với phế cầu và Pseudomonas: Các beta-lactam như piperacilin-tazobactam (4,5g x 3 lần/ngày), cefepim (1g x 3 lần/ngày), imipenem (1gx 3 lần/ngày), hoặc meropenem (1g x 3 lần/ngày) kết hợp với:

Hoặc ciprofloxacin (400mg) hoặc levofloxacin (750 mg).

Hoặc một aminoglycosid (liều aminoglycosid phụ thuộc vào thuốc sử dụng) và azithromycin (0,5g/ngày).

Hoặc với một aminoglycosid và một fluoroquinolon có tác dụng với phế cầu (với người bệnh dị ứng penicilin thay kháng sinh nhóm beta- lactam bằng nhóm aztreonam) (Liều dùng các thuốc phụ thuộc vào thuốc được lựa chọn).

+ Với trường hợp nghi do tụ cầu vàng kháng methicilin xem xét thêm vancomycin (1g mỗi 12h) hoặc linezolid (600mg/12 giờ).

- Đảm bảo cân bằng nước - điện giải và thăng bằng kiềm - toan.

- Dùng thuốc hạ sốt khi nhiệt độ > 38,5^oC.

c) Điều trị viêm phổi nặng: CURB65= 3-5 điểm

- Kháng sinh

+ Amoxicilin-clavulanat 1-2g tiêm tĩnh mạch 3 lần/ngày phối hợp với clarithromycin 500 mg tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày.

+ Hoặc benzylpenicilin (penicilin G) 1- 2g tiêm tĩnh mạch 4 lần/ngày kết hợp với levofloxacin 500 mg đường tĩnh mạch 2 lần/ngày hoặc ciprofloxacin 400 mg đường tĩnh mạch 2 lần/ngày.

+ Hoặc cefuroxim 1,5g đường tĩnh mạch 3 lần/ngày hoặc cefotaxim 1g đường tĩnh mạch 3 lần/ngày hoặc ceftriaxon 2 g đường tĩnh mạch liều duy nhất kết hợp với clarithromycin 500 mg đường tĩnh mạch 2 lần/ngày.

+ Nếu nghi ngờ Legionella xem xét bổ sung levofloxacin (750mg/ngày)

+ Với người bệnh dị ứng penicilin sử dụng một fluoroquinolon đường hô hấp và một aztreonam (liều dùng tùy thuộc thuốc sử dụng)

+ Với trường hợp nghi do Pseudomonas: Sử dụng kháng sinh vừa có tác dụng với phế cầu và Pseudomonas: Beta-lactam (piperacilin- tazobactam (4,5g x 3lần/ngày), cefepim (1g x 3lần/ngày), imipenem (1g x 3lần/ngày), hoặc meropenem (1g x 3lần/ngày), kết hợp với:

Hoặc ciprofloxacin (400mg) hoặc levofloxacin (750 mg). Hoặc một aminoglycosid và azithromycin (0,5g/ngày).

Hoặc với một aminoglycosid và một fluoroquinolon có tác dụng với phế cầu (với người bệnh dị ứng penicilin thay kháng sinh nhóm beta- lactam bằng nhóm aztreonam ) (Liều dùng các thuốc phụ thuộc vào thuốc được lựa chọn).

+ Với trường hợp nghi do tụ cầu vàng kháng methicilin xem xét thêm vancomycin (1g/12 giờ) hoặc linezolid (600mg/12 giờ).

- Thở oxy, thông khí nhân tạo nếu cần, đảm bảo huyết động, điều trị các biến chứng nếu có.

d) Điều trị một số viêm phổi đặc biệt (Phác đồ điều trị cho người bệnh nặng khoảng 60 kg)

- Viêm phổi do Pseudomonas aeruginosa:

+ Ceftazidim 2g x 3lần/ngày + gentamicin hoặc tobramycin hoặc amikacin với liều thích hợp.

+ Liệu pháp thay thế: Ciprofloxacin 500 mg x 2 lần/ngày + piperacilin 4g x 3 lần/ngày + gentamicin hoặc tobramycin hoặc amikacin với liều thích hợp.

- Viêm phổi do Legionella:

+ Clarithromycin 0,5g x 2 lần/ngày ± rifampicin 0,6g x 1- 2lần/ngày x 14 - 21 ngày.

+ Hoặc fluoroquinolon (ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, moxifloxacin).

- Viêm phổi do tụ cầu vàng:

+ Tụ cầu vàng nhạy cảm với methicilin: Oxacilin 1g x 2 lần /ngày ± rifampicin 0,6g x 1- 2 lần/ngày.

+ Viêm phổi do tụ cầu vàng kháng với methicilin: Vancomycin 1g x 2 lần/ngày.

- Viêm phổi do virus cúm:

+ Điều trị triệu chứng là chính: Hạ sốt, giảm đau.

+ Oseltamivir.

+ Dùng kháng sinh khi có biểu hiện bội nhiễm vi khuẩn.

- Một số viêm phổi khác:

+ Do nấm: Dùng một số thuốc chống nấm như: Amphotericin B, itraconazol.

+ Pneumocystis carinii: Co-trimoxazol. Trong trường hợp suy hô hấp: Prednisolon (uống hoặc tĩnh mạch).

+ Do amíp: Metronidazol.

5. PHÒNG BỆNH

- Điều trị tốt các ổ nhiễm khuẩn tai mũi họng, răng hàm mặt.

- Tiêm vaccine phòng cúm mỗi năm 1 lần, phòng phế cầu 5 năm 1 lần cho những trường hợp có bệnh phổi mạn tính, suy tim, tuổi trên 65 hoặc đã cắt lách.

- Loại bỏ những yếu tố kích thích độc hại: Thuốc lá, thuốc lào.

- Giữ ấm cổ, ngực trong mùa lạnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Armitage K, Woodhead M (2007), “New guidelines for the management of adult community-acquired pneumonia”, Curr Opin Infect Dis, 20(2):170-6.

2. Cunha BA (2007), “Severe Community-acquired Pneumonia in the Critical Care Unit”, Infectious Disease in Critical Care Medicine 2^nd Ed, New York: Informa Healthcare, 157-168.

3. Cunha BA. Cunha BA (ed) (2008), Pneumonia Essentials 2^nd Ed, Royal Oak, MI: Physicians Press, 55-63.

4. Thomas J. Marrie (2008), “Community-acquired pneumonia”, Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorder (4th ed), McGraw-Hill, 2097-2115.

5. Lionel A. Mandell, A Richard Ginfectious (2007). “Diseases Society of America/AmericanThoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults”, Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S27-7.

6. Lim WS, Baudouin SV, George RC, et al (2009) “BTS guidelines for the management of community acquired pneumonia in adults: update 2009” Thorax; 64 Suppl 3:iii1.

SỬ DỤNG KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG Ở TRẺ EM

1. ĐẠI CƯƠNG

Viêm phổi cộng đồng hay còn gọi là viêm phổi mắc phải tại cộng đồng là nhiễm khuẩn cấp tính (dưới 14 ngày) gây tổn thương nhu mô phổi, kèm theo các dấu hiệu ho, khó thở nhịp thở nhanh và rút lõm lồng ngực, đạu ngực... Các triệu chứng này thay đổi theo tuổi (Khuyến cáo 5.1 - Phụ lục 1)

Viêm phổi cộng đồng ở trẻ em là bệnh lý phổ biến có tỷ lệ mắc và tử vong cao, đặc biệt là trẻ dưới 5 tuổi.

Theo thống kê của WHO (năm 2000) trung bình mỗi trẻ mắc 0,28 đợt/trẻ/năm.(9) (Bảng II.2).

Bảng II.2. Tỷ lệ mới mắc VPCĐ hàng năm ở trẻ < 5 tuổi theo khu vực trên thế giới (WHO)

Như vậy ở các nước đang phát triển có tỷ lệ mắc cao gấp 5 lần các nước phát triển.

Nếu chọn 15 nước có tỷ lệ mắc viêm phổi hàng năm cao nhất thì đứng hàng đầu là Ấn Độ, Trung Quốc và Pakistan. Việt Nam đứng thứ 9 (9) (Bảng II.3).

Ước tính tử vong do viêm phổi ở trẻ em < 5 tuổi trên thế giới là 0,26 trẻ/1000 trẻ sơ sinh sống. Như vậy hàng năm có khoảng 1,8 triệu trẻ tử vong do viêm phổi (không kể viêm phổi sơ sinh: Ước tính khoảng 300.000 trẻ sơ sinh viêm phổi tử vong hàng năm) (15).

Sau đây là bảng thống kê 15 nước có tỷ lệ mắc và tử vong do viêm phổi cao nhất (Bảng II.3 và Bảng II.4).

Bảng II.3. 15 nước có số trẻ mắc viêm phổi cao nhất

Bảng II.4. 15 nước có số trẻ tử vong do viêm phổi cao nhất

Ở Việt Nam theo thống kê của các cơ sở y tế viêm phổi là nguyên nhân hàng đầu mà trẻ em đến khám và điều trị tại các bệnh viện và cũng là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong số tử vong ở trẻ em.

Theo số liệu báo cáo năm 2004 của UNICEF và WHO thì nước ta có khoảng 7,9 triệu trẻ < 5 tuổi và với tỷ lệ tử vong chung là 23‰ thì mỗi năm có khoảng 38.000 trẻ tử vong trong đó viêm phổi chiếm 12% trường hợp. Như vậy mỗi năm có khoảng 4500 trẻ < 5 tuổi tử vong do viêm phổi (5).

2. NGUYÊN NHÂN

2.1. Vi khuẩn:

Nguyên nhân thường gặp gây viêm phổi ở trẻ em đặc biệt ở các nước đang phát triển là vi khuẩn. Vi khuẩn thường gặp nhất là Streptococcus pneumoniae (phế cầu) chiếm khoảng 30 - 35% trường hợp. Tiếp đến là Hemophilus influenzae (khoảng 10 - 30%), sau đó là các loại vi khuẩn khác (Branhamella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogens...) (5,16).

- Ở trẻ nhỏ < 2 tháng tuổi còn có thể do các vi khuẩn Gram âm đường ruột như Klebsiella pneumoniae, E. coli, Proteus...

- Ở trẻ lớn 5 - 15 tuổi có thể do Mycoplasma pneumoniae, Clammydia pneumoniae, Legionella pneumophila...(thường gây viêm phổi không điển hình)

2.2. Virus:

Những virus thường gặp gây viêm phổi ở trẻ em là virus hợp bào hô hấp (Respiratory Syncitral virus= RSV), sau đó là các virus cúm A,B, á cúm Adenovirus, Metapneumovirus, Severe acute Respiratory Syndrome= SARS). Nhiễm virus đường hô hấp làm tăng nguy cơ viêm phổi do vi khuẩn hoặc có thể kết hợp viêm phổi do virus và vi khuẩn (tỷ lệ này vào khoảng 20 - 30%).

2.3. Ký sinh trùng và nấm

Viêm phổi ở trẻ em có thể do Pneumocystis carinii, Toxoplasma, Histoplasma, Candida spp...

3. CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán viêm phổi cộng đồng ở trẻ em chủ yếu dựa vào dấu hiệu lâm sàng kết hợp X-quang phổi và một số xét nghiệm khác nếu có điều kiện.

3.1. Dựa vào lâm sàng: Theo nghiên cứu của TCYTTG viêm phổi cộng đồng ở trẻ em thường có những dấu hiệu sau: (Khuyến cáo 5.1 - Phụ lục 1).

- Sốt: Dấu hiệu thường gặp nhưng độ đặc hiệu không cao vì sốt có thể do nhiều nguyên nhân. Sốt có thể có ở nhiều bệnh, chứng tỏ trẻ có biểu hiện nhiễm khuẩn trong đó có viêm phổi.

- Ho: Dấu hiệu thường gặp và có độ đặc hiệu cao trong các bệnh đường hô hấp trong đó có viêm phổi

- Thở nhanh: Dấu hiệu thường gặp và là dấu hiệu sớm để chẩn đoán viêm phổi ở trẻ em tại cộng đồng vì có độ nhạy và độ đặc hiệu cao (Khuyến cáo 5.1 - Phụ lục 1). Theo TCYTTG ngưỡng thở nhanh của trẻ em được quy định như sau:

+ Đối với trẻ < 2 tháng tuổi: ≥ 60 lần/phút là thở nhanh.

+ Đối với trẻ 2 - 12 tháng tuổi: ≥ 50 lần/phút là thở nhanh.

+ Trẻ từ 1 - 5 tuổi: ≥ 40 lần/phút là thở nhanh.

- Cần lưu ý: Đếm nhịp thở khi trẻ nằm yên hoặc lúc ngủ, phải đếm trọn 1 phút. Đối với trẻ < 2 tháng tuổi phải đếm 2 lần vì trẻ nhỏ thở không đều, nếu cả 2 lần đếm mà nhịp thở đều ≥ 60 lần/phút thì mới có giá trị.

- Rút lõm lồng ngực: Là dấu hiệu của viêm phổi nặng. Để phát hiện dấu hiệu này cần nhìn vào phần dưới lồng ngực (1/3 dưới) thấy lồng ngực lõm vào khi trẻ thở vào. Nếu chỉ phần mềm giữa các xương sườn hoặc vùng trên xương đòn rút lõm thì chưa phải rút lõm lồng ngực.

- Ở trẻ < 2 tháng tuổi nếu chỉ rút lõm nhẹ thì chưa có giá trị vì lồng ngực ở trẻ nhỏ lứa tuổi này còn mềm, khi thở bình thường cũng có thể hơi bị rút lõm.

Vì vậy ở lứa tuổi này khi rút lõm lồng ngực mạnh (lõm sâu và dễ nhìn thấy) mới có giá trị chẩn đoán (8).

- Ran ẩm nhỏ hạt: Nghe phổi có ran ẩm nhỏ hạt là dấu hiệu của viêm phổi tuy nhiên độ nhạy thấp so với viêm phổi được xác định bằng hình ảnh X-quang.

3.2. Hình ảnh X-quang phổi

Chụp X-quang phổi là phương pháp để xác định các tổn thương phổi trong đó có viêm phổi. Tuy nhiên không phải các trường hợp viêm phổi được chẩn đoán trên lâm sàng nào cũng có dấu hiệu tổn thương trên phim X-quang phổi tương ứng và ngược lại. Vì vậy không nhất thiết các trường hợp viêm phổi cộng đồng nào cũng cần chụp X-quang phổi mà chỉ chụp X-quang phổi khi cần thiết (trường hợp viêm phổi nặng cần điều trị tại bệnh viện) (Khuyến cáo 5.2 - Phụ lục 1).

3.3. Các xét nghiệm cận lâm sàng khác (nếu có điều kiện): Cấy máu, cấy dịch tỵ hầu, đờm, dịch màng phổi, dịch khí - phế quản qua ống nội khí quản, qua nội soi phế quản để tìm vi khuẩn gây bệnh, làm kháng sinh đồ; xét nghiệm PCR tìm nguyên nhân virus, nguyên nhân gây viêm phổi không điển hình như M. pneumoniae, Chlamydia...

- Các xét nghiệm này chỉ có thể làm được tại các bệnh viện có điều kiện.

(Khuyến cáo 5.4 và khuyến cáo 5.5 - Phụ lục 1)

4. PHÂN LOẠI THEO MỨC ĐỘ NẶNG NHẸ (THEO PHÂN LOẠI CỦA TCYTTG)

4.1. Không viêm phổi (Ho, cảm lạnh)

- Trẻ có các dấu hiệu sau:

+ Ho

+ Chảy mũi

+ Ngạt mũi

+ Sốt hoặc không

- Và không có các dấu hiệu sau:

+ Thở nhanh

+ Rút lõm lồng ngực

+ Thở rít khi nằm yên

+ Và các dấu hiệu nguy hiểm khác

4.2. Viêm phổi (viêm phổi nhẹ)

- Trẻ có các triệu chứng

+ Ho hoặc khó thở nhẹ

+ Sốt

+ Thở nhanh

+ Có thể nghe thấy ran ẩm hoặc không

- Không có các triệu chứng của viêm phổi nặng như:

+ Rút lõm lồng ngực

+ Phập phồng cánh mũi

+ Thở rên: ở trẻ < 2 tháng tuổi

+ Tím tái và các dấu hiệu nguy hiểm khác

Lưu ý: Đối với trẻ nhỏ < 2 tháng tuổi tất cả các trường hợp viêm phổi ở lứa tuổi này đều là nặng và phải vào bệnh viện để điều trị và theo dõi.

4.3. Viêm phổi nặng

- Trẻ có các dấu hiệu:

+ Ho

+ Thở nhanh hoặc khó thở

+ Rút lõm lồng ngực

+ Phập phồng cánh mũi

+ Thở rên (trẻ < 2 tháng tuổi)

+ Có thể có dấu hiệu tím tái nhẹ

+ Có ran ẩm hoặc không

+ X-quang phổi có thể thấy tổn thương hoặc không

- Không có các dấu hiệu nguy hiểm của viêm phổi rất nặng (Tím tái nặng, suy hô hấp nặng, không uống được, ngủ li bì khó đánh thức, co giật hoặc hôn mê...).

4.4. Viêm phổi rất nặng

- Trẻ có thể có các triệu chứng của viêm phổi hoặc viêm phổi nặng.

- Có thêm 1 trong các dấu hiệu nguy hiểm sau đây:

+ Tím tái nặng

+ Không uống được

+ Ngủ li bì khó đánh thức

+ Thở rít khi nằm yên

+ Co giật hoặc hôn mê

+ Tình trạng suy dinh dưỡng nặng

Cần theo dõi thường xuyên để phát hiện các biến chứng, nghe phổi để phát hiện ran ẩm nhỏ hạt, tiếng thổi ống, rì rào phế nang giảm, tiếng cọ màng phổi... Và chụp X quang phổi để phát hiện các tổn thương nặng của viêm phổi và biến chứng như tràn dịch màng phổi, tràn khí màng phổi, áp xe phổi... để điều trị kịp thời.

5. ĐIỀU TRỊ

Điều trị viêm phổi do vi khuẩn chủ yếu là sử dụng kháng sinh sau đó là các điều trị hỗ trợ khác.

5.1. Vì sao phải dùng kháng sinh cho tất cả các trẻ viêm phổi

- Về nguyên tắc viêm phổi do vi khuẩn bắt buộc phải dùng kháng sinh điều trị, viêm phổi do virus đơn thuần thì kháng sinh không có tác dụng. Tuy nhiên trong thực tế rất khó phân biệt viêm phổi do vi khuẩn hay virus hoặc có sự kết hợp giữa virus với vi khuẩn kể cả dựa vào lâm sàng, X-quang hay xét nghiệm khác.

- Ngay cả khi cấy vi khuẩn âm tính cũng khó có thể loại trừ được viêm phổi do vi khuẩn. Vì vậy WHO khuyến cáo nên dùng kháng sinh để điều trị cho tất cả các trường hợp viêm phổi ở trẻ em. (Khuyến cáo 5.6 - Phụ lục 1).

5.2. Cơ sở để lựa chọn kháng sinh trong điều trị viêm phổi ở cộng đồng

Việc lựa chọn kháng sinh trong điều trị viêm phổi lý tưởng nhất là dựa vào kết quả nuôi cấy vi khuẩn và làm kháng sinh đồ để chọn kháng sinh thích hợp. Tuy nhiên trong thực tế khó thực hiện vì:

+ Việc lấy bệnh phẩm để nuôi cấy vi khuẩn và làm kháng sinh đồ rất khó khăn, đặc biệt là tại cộng đồng

+ Thời gian chờ kết quả xét nghiệm mới quyết định điều trị là không kịp thời, nhất là những trường hợp viêm phổi nặng cần điều trị cấp cứu.

Vì vậy việc lựa chọn kháng sinh điều trị viêm phổi ở trẻ em chủ yếu dựa vào đặc điểm lâm sàng, lứa tuổi, tình trạng miễn dịch, mức độ nặng nhẹ của bệnh cũng như tình hình kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây bệnh thường gặp để có quyết định thích hợp.

Theo tuổi và nguyên nhân:

+ Đối với trẻ sơ sinh và < 2 tháng tuổi: Nguyên nhân thường gặp là liên cầu B, tụ cầu, vi khuẩn Gram-âm, phế cầu (S. pneumoniae) và H. influenzae.

+ Trẻ từ 2 tháng đến 5 tuổi nguyên nhân hay gặp là phế cầu (S. pneumoniae) và H. influenzae.

+ Trẻ trên 5 tuổi ngoài S. pneumoniae và H. influenzae còn có thêm Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila... (6).

- Theo tình trạng miễn dịch: Trẻ bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay mắc phải đặc biệt là trẻ bị HIV - AIDS thường bị viêm phổi do kí sinh trùng như Pneumocystis carini., Toxoplasma, do nấm như Candida spp, Cryptococcus spp, hoặc do virus như Cytomegalo virus, Herpes simplex hoặc do vi khuẩn như S. aureus, các vi khuẩn Gram-âm và Legionella spp.

- Theo mức độ nặng nhẹ của bệnh

Các trường hợp viêm phổi nặng và rất nặng (suy hô hấp, sốc, tím tái, bỏ bú, không uống được, ngủ li bì khó đánh thức, co giật, hôn mê hoặc tình trạng suy dinh dưỡng nặng...thường là do các vi khuẩn Gram-âm hoặc tụ cầu nhiều hơn là do phế cầu và H. influenzae.

- Theo mức độ kháng thuốc

Mức độ kháng kháng sinh tùy theo từng địa phương, từng vùng (thành thị có tỷ lệ kháng kháng sinh cao hơn ở nông thôn, ở bệnh viện tỷ lệ kháng thuốc cao hơn ở cộng đồng, ở nơi lạm dụng sử dụng kháng sinh có tỷ lệ kháng thuốc cao hơn nơi sử dụng kháng sinh an toàn và hợp lý...) (6).

Ở Việt Nam tình hình kháng kháng sinh của 3 vi khuẩn thường gặp gây viêm phổi ở trẻ em (xem Bảng II.5 - ASTS 2003 - 2004).

Mặc dù nghiên cứu trong phòng xét nghiệm thì tỷ lệ kháng kháng sinh của các vi khuẩn gây viêm phổi ở trẻ em là khá cao, nhưng trong thực tế lâm sàng nghiên cứu y học bằng chứng thì một số kháng sinh như penicilin, ampicilin, gentamycin và chloramphenicol...vẫn có tác dụng trong điều trị viêm phổi cộng đồng, kể cả Co-trimoxazol (1,4). Vì vậy các thầy thuốc cần phân tích các đặc điểm nói trên để lựa chọn kháng sinh phù hợp.

Bảng II.5. Tình hình kháng kháng sinh của 3 vi khuẩn thường gặp gây viêm phổi ở trẻ em

5.3. Hướng lựa chọn kháng sinh trong điều trị viêm phổi trẻ em

a) Viêm phổi trẻ sơ sinh và < 2 tháng tuổi

- Ở trẻ sơ sinh và dưới 2 tháng tuổi, tất cả các trường hợp viêm phổi đều là nặng và phải đưa trẻ đến bệnh viện để theo dõi và điều trị:

+ Benzyl penicilin 50mg/kg/ngày (TM) chia 4 lần hoặc

+ Ampicilin 100 - 150 mg/kg/ngày kết hợp với gentamycin 5-7,5 mg/kg/ngày (TB hoặc TM) dùng 1 lần trong ngày. Một đợt điều trị từ 5 -10 ngày.

- Trong trường hợp viêm phổi rất nặng có thể dùng:

+ Cefotaxim 100 - 150 mg/kg/ngày (tiêm TM) chia 3-4 lần trong ngày.

b) Viêm phổi ở trẻ 2 tháng - 5 tuổi

- Viêm phổi (không nặng)

Kháng sinh uống vẫn đảm bảo an toàn và hiệu quả trong điều trị viêm phổi cộng đồng ở trẻ em kể cả một số trường hợp nặng. (Khuyến cáo 5.8 - Phụ lục 1). Lúc đầu có thể dùng:

+ Co-trimoxazol 50mg/kg/ngày chia 2 lần (uống) ở nơi vi khuẩn S. pneumoniae chưa kháng nhiều với thuốc này.

+ Amoxycilin 45mg/kg/ngày (uống) chia làm 3 lần. Theo dõi 2 - 3 ngày nếu tình trạng bệnh đỡ thì tiếp tục điều trị đủ từ 5 - 7 ngày. Thời gian dùng kháng sinh cho trẻ viêm phổi ít nhất là 5 ngày (Khuyến cáo 5.10 - Phụ lục 1). Nếu không đỡ hoặc nặng thêm thì điều trị như viêm phổi nặng.

Ở những nơi tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn S. pneumoniae cao có thể tăng liều lượng amoxycilin lên 75mg/kg/ngày hoặc 90mg/kg/ngày chia 2 lần trong ngày.

+ Trường hợp vi khuẩn H. influenzae và B. catarrhalis sinh beta- lactamase cao có thể thay thế bằng amoxicillin-clavulanat.

- Viêm phổi nặng

+ Benzyl penicilin 50mg/kg/lần (TM) ngày dùng 4-6 lần.

+ Ampicilin 100 - 150 mg/kg/ngày.

Theo dõi sau 2-3 ngày nếu đỡ thì tiếp tục điều trị đủ 5 - 10 ngày. Nếu không đỡ hoặc nặng thêm thì phải điều trị như viêm phổi rất nặng. Trẻ đang được dùng kháng sinh đường tiêm để điều trị viêm phổi cộng đồng có thể chuyển sang đường uống khi có bằng chứng bệnh đã cải thiện nhiều và tình trạng chung trẻ có thể dùng thuốc được theo đường uống (Khuyến cáo 5.9 - Phụ lục 1).

- Viêm phổi rất nặng

+ Benzyl penicilin 50mg/kg/lần (TM) ngày dùng 4-6 lần phối hợp với gentamycin 5 -7,5 mg/kg/ngày (TB hoặc TM) dùng 1 lần trong ngày

+ Hoặc chloramphenicol 100mg/kg/ngày (tối đa không quá 2g/ngày). Một đợt dùng từ 5- 10 ngày. Theo dõi sau 2-3 ngày nếu đỡ thì tiếp tục điều trị cho đủ 7 -10 ngày hoặc có thể dùng ampicilin 100 - 150mg/kg/ngày kết hợp với gentamycin 5 -7,5 mg/kg/ngày (TB hoặc TM) dùng 1 lần trong ngày.

Nếu không đỡ hãy đổi 2 công thức trên cho nhau hoặc dùng cefuroxim 75 - 150 mg/kg/ngày (TM) chia 3 lần (6).

- Nếu nghi ngờ viêm phổi do tụ cầu hãy dùng:

+ Oxacilin 100 mg/kg/ngày (TM hoặc TB) chia 3-4 lần kết hợp với gentamycin 5 -7,5 mg/kg/ngày (TB hoặc TM) dùng 1 lần trong ngày.

+ Nếu không có oxacilin thay bằng: Cephalothin 100mg/kg/ngày (TM hoặc TB) chia 3-4 lần kết hợp với gentamycin liều như trên.

Nếu tụ cầu kháng methicilin cao có thể sử dụng:

+ Vancomycin 10mg/kg/lần ngày 4 lần (12) (Khuyến cáo 5.8 - Phụ lục 1).

c) Viêm phổi ở trẻ trên 5 tuổi

Ở lứa tuổi này nguyên nhân chủ yếu gây viêm phổi thường gặp vẫn là S. pneumoniae và H. influenzae. Sau đó là các vi khuẩn gây viêm phổi không điển hình là Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae và Legionella pneumophila...Vì vậy có thể dùng các kháng sinh sau:

+ Benzyl penicilin: 50mg/kg/lần (TM) ngày 4-6 lần

+ Hoặc cephalothin: 50 - 100 mg/kg/ngày (TM hoặc TB) chia làm 3-4 lần

+ Hoặc cefuroxim: 50 - 75 mg/kg/ngày (TM hoặc TB) chia làm 3 lần

+ Hoặc ceftriazon: 50 - 100 mg/kg/ngày (TM hoặc TB) chia làm 1- 2 lần. Nếu nơi có tỷ lệ H. influenzae sinh beta-lactamase cao thì có thể thay thế bằng amoxycilin-clavulanat hoặc ampicilin-sulbactam (Unacin) TB hoặc TM. (6,12).

Nếu là nguyên nhân do các vi khuẩn Mycoplasma, Chlamydia, Legionella... gây viêm phổi không điển hình có thể dùng:

+ Erythromycin: 40 -50 mg/kg/ngày chia 4 lần uống trong 10 ngày (13)

+ Hoặc azithromycin: 10mg/kg/trong ngày đầu sau đó 5mg/kg trong 4 ngày tiếp theo. Trong một số trường hợp có thể dùng tới 7 - 10 ngày (11). (Khuyến cáo 5.7 - Phụ lục 1)

6. PHÒNG BỆNH

- Vệ sinh môi trường nhà ở sạch sẽ.

- Tránh đun bếp than, giảm khói bếp, khói thuốc là trong nhà.

- Giảm tỷ lệ mang vi khuẩn ở tỵ hầu, phòng và điều trị kịp thời các trường hợp viêm mũi, họng, cảm cúm...

- Tăng cường vệ sinh tay.

- Bảo đảm tiêm vaccine phòng bệnh cho trẻ em theo chương trình tiêm chủng. Các vaccine cần thiết để phòng các bệnh đường hô hấp ở trẻ em là H. influenzae type b (Hib), ho gà, phế cầu, cúm...

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Igor Rudan et al. Epidemiology and Etiology of childhood pneumoniae. Bulletin of the World Health Organization Volum 86, Number 5, May 2008, 321-416

2. Nguyễn Tiến Dũng, Hoàng Kim Huyền, Phan Quỳnh Lan. Nghiên cứu dịch tễ học và sử dụng kháng sinh trong điều trị viêm phổi trẻ em dưới 5 tuổi tại Khoa Nhi Bệnh viện Bạch Mai. Y học thực hành số 391, 2000,tr 166-169

3. Trần Quỵ, N.T.Dũng, N.V.Tiêm, Kiều Mạnh Thắng. Kháng sinh trong điều trị viêm phổi tại cộng đồng. Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học Bệnh viện Bạch Mai (1991-1992) T1, tr 113 - 119.

4. Trần Quỵ, Nguyễn Tiến Dũng: Đặc điểm lâm sàng và sử dụng kháng sinh trong điều trị viêm phổi ở trẻ 2 tháng - 1 tuổi. Đề tài nhánh cấp nhà nước KY01-06 - 03B - 1995.

5. UNICEF/WHO - Pneumonia. The forgotten killer of the children - 2006

6. Cameron Grant - Pneumonia acute in infants and children starship childrens health clinical Guideline - Reviewed September 2005.

7. Bristish Thoracic society of Standards of care committee. Bristish Thoracic society Guidelines for the management of community acquired pneumonia in childhood. Thorax 2002 57 Suppl 1, i 124.

8. WHO - Antibiotic in the treatment of acute respiratory infections in young children. WHO/ARI 90 - 10

9. Nelson John D- Community acquired pneumonia in children guidelines for treatment. Pediatr Infect. Dis.J.Volum 19 (3) March 2000. 251- 253

10. Watanabe.K, Anh ĐĐ, Hương Ple T et al. Drug Resistant pneumococci in children with acute lover respiratory infection in Vietnam. Pediatr. Int 2008 - Aug 50 (4) 514, 8

11. Lee P.I, Wu M.H, Huang L.M, et al - An open randomized comparative study of clarithromycin and Erythromycin in the treatment of children with community acquired pneumonia. J. Microbial. Immunol, Infect. 2008 Feb. 41 (1) 54-61

12. Kogan. R, Martinez MA, Rubila. L et al. Comparative randomized trial of azithromycin versus erythromycin and amoxycilin for treatment of community acquired pneumonia in children. Pediatr pulmonol 2003, Feb 35 (2) 91-8

13. Mc. Intosh. K, Community Acquired pneumonia in children N. Engl. J. Med. 2002, 346,429 -37

14. Harris M, Clark.J, Coote. N, et al - Bristish Thoracic society standart of care commitee Bristish Thoracic Society guidelines for the mannagement of community acquired pneumonia in children update 2011- Thorax 2011 oct 66 Suppl 2ii 1-23.

15. Hazir T, Fox LM, Nisar YB et al. New outpatient short course home oral therapy for severe pneumonia study group ambulatory short course high dose oral amoxicilin for treatment of severe pneumonia in children a randomized equivalency. Lanet 2008 Jan 5, 371 (9606) 49 - 56

16. Nguyễn Tiến Dũng - Trần Quỵ, May Mya Sein, Nghiên cứu tác dụng của Cefuroxim sodium tiêm và Cefuroxim acetyl uống trong điều trị viêm phổi mắc phải tại cộng đồng ở trẻ em. Y học Việt Nam 1997, 7 (218) 21 -26

17. Đỗ Thanh Xuân: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và điều trị viêm phổi do vi khuẩn kháng kháng sinh ở trẻ em. Luận án tiến sĩ y học năm 2000.

18. Anh ĐĐ, Hương Ple.T, Watanabe. K et al. Increased rate intense nasopharyngeal bacterial colonization of Vietnamese children with radiological pneumonia. Tohoku.J.Exp. Med 2007 Oct. 213 (2) 167 - 72.

19. Sinha. A, Levine.O, Knoll N.D, et al. Cost effecti veness of pneumonia conjugate vaccination in the prevention of child mortality: an international economic analysis. Lancer 2007, 269, 359 - 69.

20. World Health Organization. The global burden of disease: 2004 update. Geneva, World Health Organization 2008. Http://www.who.int/evidence/bod.

21. Hội lao và bệnh phổi Việt Nam. Hướng dẫn xử trí các bệnh nhiễm khuẩn hô hấp dưới không do lao. Nhà xuất bản Y học - 2012. Trang 111-133.

VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN

1. ĐẠI CƯƠNG

- Viêm phổi bệnh viện (VPBV) bao gồm các khái niệm: Viêm phổi mắc phải bệnh viện (nosocomial pneumonia hoặc hospital acquired pneumonia), viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế (healthcare associated pneumonia ), viêm phổi liên quan đến thở máy (ventilation associated pneumonia).

- Viêm phổi bệnh viện (VPBV) là tổn thương nhiễm khuẩn phổi xuất hiện sau khi người bệnh nhập viện ít nhất 48h mà trước đó không có biểu hiện triệu chứng hoặc ủ bệnh tại thời điểm nhập viện.

- Trường hợp người bệnh đã được đặt ống nôi khí quản (NKQ), thở máy sau 48h xuất hiện viêm phổi được định nghĩa là viêm phổi liên quan đến thở máy (VPTM).

- Viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế (VPCSYT), là loại viêm phổi tiến triển có thể tại bệnh viện hoặc ngoài bệnh viện, các người bệnh đó chỉ cần có tiền sử tiếp xúc với các chăm sóc y tế có nguy cơ mang vi khuẩn đa kháng thuốc: Nằm viện trong vòng 90 ngày, nằm điều trị tại các trung tâm điều dưỡng, chạy thận nhân tạo tại nhà, tiếp xúc với thành viên trong gia đình có chứa vi khuẩn đa kháng.

- Dựa theo nhiều khuyến cáo trên thế giới, VPBV được chia ra 2 nhóm chính:

+ Nhóm I: VPBV khởi phát sớm <5 ngày và không có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng (MDR).

+ Nhóm II: VPBV khởi phát muộn ≥ 5 ngày và/hoặc có yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn MDR.

2. NGUYÊN NHÂN

- Nguyên nhân gây bệnh khá đa dạng, thường do nhiều loại vi khuẩn và chúng hay kết hợp với nhau, hiêm khi nguyên nhân là virus và nấm nếu người bệnh không bị suy giảm miễn dịch. Có hai nhóm vi khuẩn gây bệnh thường gặp. Nhóm gồm các vi khuẩn Gram-âm hiếu khí kháng nhiều thuốc như Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacteriacae, Klebsiella pneumoniae và Acinetobacter baumannii. Nhóm MRSA (S. aureus kháng methicilin), nhóm vi khuẩn Gram-dương như Staphylococcus aureus. Viêm phổi do S. aureus gặp nhiều hơn ở bệnh nhân bị đái tháo đường, chấn thương sọ não, điều trị tại ICU. Ngoài ra, một số vi khuẩn thuộc các chủng streptococci, staphylococci coagulase (-), Neisseria và Corynebacterium hội sinh ở vùng miệng hầu cũng có thể gây bệnh. Những vi khuẩn này có thể gây nhiễm khuẩn trên các người bệnh thiếu hụt miễn dịch, khi hàng rào miễn dịch bị tổn thương.

- Viêm phổi khởi phát sớm thường là các chủng vi khuẩn ngoài bệnh viện: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. aureus nhạy cảm với methicilin (MSSA)…

- Viêm phổi khởi phát muộn thường là các vi khuẩn bệnh viện và đa kháng thuốc: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella pneumoniae và Acinetobacter baumannii, S. aureus kháng methicilin...

- Viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế thường là những trường hợp có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng.

3. TRIỆU CHỨNG

a) Lâm sàng

- Sốt > 38^oC hoặc < 35^oC

- Tăng số lượng dịch tiết phế quản như mủ

b) Cận lâm sàng

- Bạch cầu máu ngoại vi trên 10000/mm³ hoặc dưới 5000/mm³. Tuy nhiên các người bệnh có suy giảm miễn dịch hoặc đang được điều trị hóa chất, corticoid, bệnh máu… bạch cầu có thể không tăng mặc dù người bệnh có nhiễm khuẩn nặng.

- Các thay đổi trên X-quang: Hình ảnh thâm nhiễm phế nang, hình ảnh bóng mờ, hang, mờ rãnh liên thùy, xẹp phổi và các thâm nhiễm không đối xứng trên nền phổi có tổn thương đối xứng trước đó.

c) Phân loại mức độ nặng

- Viêm phổi bệnh viện mức độ nhẹ, vừa: Không có các biểu hiện sau: Tụt huyết áp, không phải đặt nội khí quản, không có hội chứng nhiễm khuẩn huyết, không có tình trạng tiến triển nặng lên nhanh tổn thương trên X-quang phổi, không có biểu hiện suy đa phủ tạng.

- Viêm phổi bệnh viện mức độ nặng: Có các biểu hiện nói trên và có S.aureus kháng methiciline (MRSA).

4. ĐIỀU TRỊ BẰNG KHÁNG SINH

a) Nguyên tắc chung

- Xử trí tùy theo mức độ nặng. Những trường hợp viêm phổi bệnh viện nặng cần được điều trị tại khoa Hồi sức tích cực.

- Lựa chọn kháng sinh ban đầu thường dựa theo các yếu tố nguy cơ của viêm phổi mắc phải ở bệnh viện, mô hình vi khuẩn gây bệnh thường gặp tại địa phương, mức độ nặng của bệnh, tuổi người bệnh, các bệnh kèm theo, các tương tác và tác dụng phụ của thuốc.

- Cần phối hợp kháng sinh cho các trường hợp nghi ngờ nhiễm khuẩn do các vi khuẩn đa kháng hoặc các trường hợp VPBV nặng.

- Xem xét chiến lược điều trị xuống thang ngay sau khi có kết quả kháng sinh đồ.

b) Lựa chọn kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm

- Kháng sinh có thể được lựa chọn theo Bảng II.6 và Bảng II.7.

- Thời gian điều trị thường từ 10 - 14 ngày, thời gian điều trị có thể kéo dài hơn đến 21 ngày nếu nhiễm các vi khuẩn kháng thuốc như: P. aeruginosa, Acinetobacter sp., Stenotrophomonas maltophilia và MRSA hoặc người bệnh có triệu chứng kéo dài: Sốt>38^oC, còn đờm mủ, X-quang cải thiện chậm…

- Khi đã xác định được căn nguyên gây bệnh thì điều trị theo kháng sinh đồ.

- Nghi nhiễm vi khuẩn đa kháng khi:

+ Điều trị kháng sinh trong vòng 90 ngày trước

+ Nằm viện ≥ 5 ngày

+ Ở những nơi có tỷ lệ kháng kháng sinh cao trong cộng đồng hay trong bệnh viện

+ Viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế

- Viêm phổi mắc phải ở bệnh viện cần được điều trị nội trú tại các bệnh viện tỉnh và bệnh viện trung ương.

Bảng II.6. Lựa chọn kháng sinh điều trị theo kinh nghiệm

Bảng II.7. Lựa chọn kháng sinh cho một số chủng vi khuẩn đa kháng thuốc

Chú ý: Khi sử dụng kết hợp với thuốc nhóm aminoglycosid cần theo dõi chức năng thận của người bệnh 2 lần/tuần.

5. DỰ PHÒNG

- Tôn trọng nguyên tắc vệ sinh: Rửa tay kỹ bằng xà phòng, khử trùng tay bằng cồn trước và sau khi thăm khám người bệnh, trước lúc làm thủ thuật nhằm tránh lây nhiễm chéo. Tuân thủ tuyệt đối nguyên tắc vô trùng khi làm các thủ thuật. Cách ly sớm các người bệnh nhiễm vi khuẩn đa kháng thuốc.

- Theo dõi chặt chẽ tình trạng nhiễm khuẩn trong khoa, trong bệnh viện nhằm phát hiện những chủng vi khuẩn kháng thuốc để đưa ra hướng dẫn điều trị kháng sinh hợp lý cho các trường hợp nghi ngờ có viêm phổi mắc phải ở bệnh viện.

- Nên chỉ định thông khí nhân tạo không xâm nhập sớm nhằm hạn chế các trường hợp phải đặt nội khí quản, thông khí nhân tạo xâm nhập - nguyên nhân hàng đầu gây viêm phổi mắc phải ở bệnh viện.

- Nên đặt nội khí quản, ống thông dạ dày theo đường miệng hơn là đường mũi, nhằm tránh nguy cơ viêm xoang từ đó có thể giảm nguy cơ viêm phổi bệnh viện.

- Nên hút liên tục dịch ở hạ họng, trên thanh quản. Nên bơm bóng ống nội khí quản khoảng 20 cm H₂O để ngăn dịch hầu họng xuống đường hô hấp dưới.

- Cần thận trọng đổ nước ở các bình chứa nước đọng trên đường ống thở tránh để nước đọng ở đó chảy vào dây ống thở qua việc khí dung thuốc. Đảm bảo dụng cụ, nguyên tắc vô trùng khi hút đờm qua nội khí quản hoặc ống mở khí quản.

- Cố gắng cai thở máy sớm, giảm tối thiểu thời gian lưu ống nội khí quản và thông khí nhân tạo xâm nhập.

- Người bệnh nên được nằm ở tư thế đầu cao (30^o - 45^o) để tránh nguy cơ sặc phải dịch đường tiêu hóa đặc biệt ở những người bệnh ăn qua ống thông dạ dày.

- Vỗ rung hằng ngày đối với các người bệnh phải nằm lâu.

- Vệ sinh răng miệng thường xuyên cho những người bệnh rối loạn ý thức, hôn mê, thở máy kéo dài.

TỪ VIẾT TẮT TRONG BÀI

VPBV         Viêm phổi bệnh viện

NKQ           Nội khí quản

VPTM         Viêm phổi liên quan đến thở máy

VPCSYT     Viêm phổi liên quan đến chăm sóc y tế

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Cunha BA (2010), Pneumonia Essentials 3nd Ed, Royal Oak, MI: Physicians Press, 111-118.

2. Ferrer M, Liapikou A, Valencia M, et al (2010), “Validation of the American Thoracic Society-Infectious Diseases Society of America guidelines for hospital-acquired pneumonia in the intensive care unit”, Clin Infect Dis, 50(7):945.

3. Jean Chastre, Charles-Eduoard Luyt (2010), “Ventilator-Associated Pneumonia”, Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine (5^th ed), Saunder.

4. Coleman Rotstein, Gerald Evans, Abraham Born, Ronald Grossman, R Bruce Light, Sheldon Magder, Barrie McTaggart, Karl Weiss (2008), “Clinical practice guidelines for hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia in adults” AMMI Canada guidelines.

5. ATS (2005), “Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator- associated, and Healthcare-associated Pneumonia” Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp 388-416

VIÊM PHỔI LIÊN QUAN ĐẾN THỞ MÁY

1. ĐẠI CƯƠNG

Định nghĩa: Viêm phổi liên quan đến thở máy (Ventilator Associated Pneumonia - VAP), được định nghĩa là nhiễm khuẩn nhu mô phổi xảy ra sau 48 giờ kể từ khi người bệnh được thở máy (qua ống nội khí quản, hoặc canuyn mở khí quản), người bệnh không trong thời kỳ ủ bệnh tại thời điểm bắt đầu được thở máy.

Là bệnh lý nhiễm khuẩn bệnh viện rất thường gặp trong khoa hồi sức, với tỷ lệ 8-10% người bệnh điều trị tại khoa hồi sức, và 27% trong số người bệnh được thở máy. Tỷ lệ tử vong khoảng 20-50% theo nhiều nghiên cứu, thậm chí có thể tới 70% khi nhiễm các vi khuẩn đa kháng.

Làm tăng tỷ lệ tử vong, kéo dài thời gian thở máy, thời gian nằm viện và tăng chi phí điều trị.

2. NGUYÊN NHÂN VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

2.1. Nguyên nhân

- Các vi sinh vật gây bệnh rất thay đổi phụ thuộc vào đặc điểm người bệnh trong từng khoa hồi sức, phương tiện chẩn đoán, thời gian nằm viện cũng như thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức, quy trình kiểm soát nhiễm khuẩn và các chính sách sử dụng kháng sinh tại đơn vị đó.

- Các nguyên nhân hay gặp trong viêm phổi liên quan đến thở máy sớm (< 5 ngày): Tụ cầu nhạy methicilin, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae.

- Viêm phổi liên quan đến thở máy muộn (≥ 5 ngày): Tụ cầu kháng methicilin, P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia.

- Người bệnh đã dùng kháng sinh trước đó: Tụ cầu kháng methicilin, P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii và các vi khuẩn Gram-âm đa kháng khác. Ngoài ra gần đây nấm là nguyên nhân rất đáng chú ý gây viêm phổi bệnh viện, đặc biệt ở những người bệnh có cơ địa suy giảm miễn dịch, sử dụng kháng sinh phổ rộng dài ngày.

2.2. Các yếu tố nguy cơ của viêm phổi liên quan đến thở máy

a) Yếu tố liên quan đến người bệnh

- Tuổi ≥ 60.

- Mức độ nặng của bệnh.

- Suy tạng.

- Dinh dưỡng kém hoặc giảm albumin máu.

- Đau bụng thượng vị hoặc có phẫu thuật vùng ngực.

- Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển.

- Bệnh phổi mạn tính.

- Bệnh lý thần kinh cơ.

- Chấn thương, bỏng.

- Hôn mê, suy giảm ý thức.

- Hít phải lượng thể tích lớn.

- Có vi khuẩn khu trú ở đường hô hấp trên.

- Vi khuẩn khu trú ở dạ dày và độ pH dịch vị.

- Viêm xoang.

b) Yếu tố liên quan đến các biện pháp can thiệp

- Thời gian thở máy.

- Đặt lại nội khí quản.

- Thay đổi hệ thống dây thở thường xuyên.

- Đặt ống thông dạ dày.

- Theo dõi thường xuyên áp lực nội sọ.

- Dùng thuốc an thần, giãn cơ.

- Dùng thuốc kháng H2, thuốc kháng acid.

- Truyền > 4 đơn vị máu.

- Tư thế đầu, nằm ngửa.

- Vận chuyển ra ngoài khoa hồi sức.

c) Các yếu tố khác

Mùa: Mùa thu, mùa đông.

2.3. Yếu tố nguy cơ và các vi sinh vật đặc biệt

Bảng II.8. Yếu tố nguy cơ và các vi sinh vật đặc biệt

3. TRIỆU CHỨNG

3.1. Lâm sàng

Các triệu chứng xuất hiện sau 48 giờ kể từ khi được thở máy (qua ống nội khí quản hoặc qua canuyn mở khí quản).

- Dịch phế quản có mủ, đặc và số lượng nhiều hơn.

- Sốt > 38ºC hoặc < 35,5ºC.

- Nghe phổi có ran bệnh lý.

3.2. Cận lâm sàng

- X quang có đám thâm nhiễm mới, tồn tại dai dẳng, hoặc thâm nhiễm tiến triển thêm sau 48 giờ kể từ khi thở máy.

- Tăng bạch cầu > 10G/l hoặc giảm bạch cầu < 4G/l.

- Procalcitonin tăng cao hơn.

- Cấy dịch hút phế quản >10⁵ CFU/ml, hoặc

- Cấy dịch rửa phế quản phế nang > 10⁴ CFU/ml, hoặc

- Cấy mẫu bệnh phẩm chải phế quản có bảo vệ > 10³ CFU/ml.

- Giảm oxy hóa máu: Đánh giá dựa vào SpO₂ (độ bão hòa oxy mạch nảy), hoặc chỉ số PaO₂/FiO₂ khi có kết quả khí máu động mạch.

4. ĐIỀU TRỊ BẰNG KHÁNG SINH

4.1. Nguyên tắc lựa chọn kháng sinh

- Xem xét kỹ các yếu tố sau để lựa chọn kháng sinh thích hợp:

+ Cơ địa người bệnh, các yếu tố nguy cơ và bệnh lý kèm theo.

+ Các kháng sinh đã dùng trước đó.

+ Mức độ tổn thương phổi.

+ Dịch tễ học, mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn tại từng khoa, bệnh viện.

+ Viêm phổi bệnh viện sớm hay muộn.

- Kháng sinh lựa chọn theo kinh nghiệm cần được cho sớm (tốt nhất sau khi lấy các bệnh phẩm như dịch phế quản, máu… làm xét nghiệm vi sinh), đúng - đủ liều, sau đó điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng và kết quả xét nghiệm vi sinh.

4.2. Xử trí ban đầu và vận chuyển cấp cứu

- Người bệnh mắc viêm phổi liên quan đến thở máy thường đang được điều trị tại các cơ sở Hồi sức - Cấp cứu. Trường hợp đang được điều trị hoặc chăm sóc dài ngày tại các cơ sở y tế khác, người bệnh cần được vận chuyển sớm và an toàn đến các khoa Hồi sức cấp cứu để được điều trị và theo dõi sát.

- Trước khi vận chuyển, cần chỉ định sớm kháng sinh theo kinh nghiệm liều đầu tiên (dựa trên cơ địa và định hướng sơ bộ trên lâm sàng). Ngoài ra, người bệnh phải được đánh giá cụ thể tình trạng hô hấp để chỉ định phương thức thở máy phù hợp.

- Trong quá trình vận chuyển phải đảm bảo mạch, huyết áp và tình trạng hô hấp ổn định (dịch truyền, thông khí với máy thở vận chuyển chuyên dụng hoặc bóp bóng qua ống nội khí quản/canuyn mở khí quản). Tên, liều và thời gian sử dụng thuốc kháng sinh phải được ghi đầy đủ trong tóm tắt bệnh án chuyển viện (hoặc giấy chuyển viện).

4.3. Điều trị kháng sinh tại bệnh viện

a) Kháng sinh điều trị viêm phổi bệnh viện trong trường hợp không có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng

- Điều trị kháng sinh kinh nghiệm với: Tụ cầu nhạy methicilin, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae, vi khuẩn Gram-âm đường ruột nhạy với kháng sinh.

- Lựa chọn một trong số các kháng sinh:

+ Ceftriaxone.

+ Quinolon (levofloxacin, moxifloxacin, ciprofloxacin).

+ Ampicilin-sulbactam, hoặc ertapenem.

b) Viêm phổi liên quan đến thở máy có nguy cơ nhiễm các vi sinh vật đa kháng

- Các yếu tố nguy cơ nhiễm vi sinh vật đa kháng thuốc:

+ Người bệnh đã từng nhập viện >2 ngày trong vòng 90 ngày gần đây.

+ Nằm điều trị ở các cơ sở chăm sóc dài ngày.

+ Lọc máu chu kỳ trong vòng 30 ngày.

+ Đang điều trị tiêm truyền tại nhà.

+ Có người thân trong gia đình bị nhiễm vi khuẩn đa kháng.

+ Điều trị kháng sinh trong vòng 90 ngày gần đây.

+ Đang nằm viện >5 ngày (không nhất thiết điều trị tại khoa Hồi sức).

+ Đang điều trị tại bệnh viện hoặc môi trường khác có lưu hành vi khuẩn có tính đề kháng cao.

+ Người bệnh có bệnh lý suy giảm miễn dịch, hoặc đang dùng thuốc gây suy giảm miễn dịch.

- Điều trị tập trung vào các tác nhân: Tụ cầu kháng methicilin, P. aeruginosa, Acinetobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Stenotrophonas, Burkhoderia cepacia.

- Lựa chọn 1 loại kháng sinh nhóm A kết hợp với 1 kháng sinh nhóm B; cân nhắc thêm nhóm C hoặc D, tùy theo định hướng tác nhân gây bệnh (nếu vi khuẩn sinh ESBL: Carbapenem kết hợp với fluoroquinolon).

Nhóm A:

+ Cephalosporin kháng trực khuẩn mủ xanh (cefepim, ceftazidim).

+ Carbapenem kháng trực khuẩn mủ xanh (imipenem, meropenem).

+ Beta-lactam có hoạt tính ức chế beta-lactamase (piperacillin- tazobactam).

Nhóm B:

+ Fluoroquinolon kháng trực khuẩn mủ xanh (ciprofloxacin,levofloxacin).

+ Aminoglycosid (amikacin, gentamycin, tobramycin).

Nhóm C (nếu nghi ngờ tụ cầu kháng methicilin):

+ Linezolid.

+ Vancomycin.

+ Teicoplanin.

Nhóm D (nếu nghi ngờ nhiễm nấm):

+ Khi sử dụng kháng sinh phổ rộng > 7 ngày, hoặc cơ địa suy giảm miễn dịch.

+ Thuốc chống nấm: Fluconazol, itraconazol, amphotericin B, caspofungin. Điều chỉnh liều theo kết quả vi sinh vật và đáp ứng lâm sàng.

Chú ý:

+ Người bệnh suy thận cần điều chỉnh theo mức lọc cầu thận, kết quả định lượng kháng sinh trong máu (nếu có) và tình trạng người bệnh.

+ Nếu viêm phổi liên quan đến thở máy muộn, đã được khẳng định hoặc có nguy cơ nhiễm vi khuẩn Gram-âm đa kháng: Colistin kết hợp với carbapenem, fluoroquinolon, rifampicin…

c) Theo dõi và thời gian điều trị kháng sinh:

- Tiến hành điều trị theo kinh nghiệm dựa trên định hướng ban đầu, đánh giá lại sau 48 - 72 giờ, hay tới khi có kết quả nuôi cấy vi sinh.

- Liệu trình kháng sinh phải được xem xét lại tại các thời điểm sau 3 ngày, 5 ngày, 7 ngày điều trị. Đáp ứng tốt: Điểm CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score) giảm, cải thiện sốt, cải thiện tỷ lệ PaO₂/FiO₂, bạch cầu giảm, procalcitonin giảm, tính chất đờm mủ giảm, tổn thương trên phim X quang phổi có cải thiện.

- Đánh giá và theo dõi hàng ngày về các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm máu, xét nghiệm vi sinh:

+ Triệu chứng lâm sàng cải thiện nhanh, kết quả nuôi cấy vi khuẩn âm tính: Xem xét ngừng kháng sinh hoặc rút ngắn liệu trình kháng sinh.

+ Khi đã có kết quả cấy xác định được vi khuẩn gây bệnh và các triệu chứng lâm sàng có cải thiện: Điều chỉnh phác đồ kháng sinh (liệu pháp “điều trị xuống thang”) dựa trên kết quả vi sinh vật và độ nhạy cảm của vi khuẩn. Cân nhắc làm lại xét nghiệm vi sinh định kỳ, để có bằng chứng về hiệu quả điều trị.

+ Không thấy có dấu hiệu cải thiện tình trạng nhiễm khuẩn phổi: Loại trừ các biến chứng (ví dụ: Áp xe, tràn mủ màng phổi…) và các nguyên nhân khác (kể cả nguyên nhân nhiễm khuẩn và không nhiễm khuẩn). Ngoài ra, phải đánh giá lại đối với các vi khuẩn gây bệnh kháng kháng sinh mà phác đồ kháng sinh ban đầu không bao phủ được, hoặc nồng độ kháng sinh chưa thỏa đáng. Cân nhắc làm lại các xét nghiệm vi sinh nếu cần thiết.

- Thời gian điều trị ngắn (khoảng 7-10 ngày): Tụ cầu, Hemophilus influenzae.

- Thời gian điều trị dài (ít nhất 14 - 21 ngày):

+ Tổn thương nhiều thùy.

+ Cơ địa suy dinh dưỡng.

+ Có tổn thương dạng ổ, dạng khoang.

+ Viêm phổi có hoại tử do vi khuẩn Gram-âm.

+ Kết quả định danh vi khuẩn: P. aeruginosa, Acinetobacter spp.

4.4. Liều dùng, đường dùng cụ thể của một số kháng sinh

- Liều dùng và đường dùng cụ thể của một số kháng sinh được thể hiện trong Bảng II.9.

Bảng II.9. Liều dùng, đường dùng cụ thể của một số kháng sinh